腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準Opdivo（nivolumab，3mg/kg）聯(lián)合低劑量Yervoy（ipilimumab，1mg/kg），用于既往接受3種標準化療方案（氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）后病情進(jìn)展的微衛星不穩定性高（MSI-H）或DNA錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療。此次批準是基于總緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）而加速批準。針對該適應癥的進(jìn)一步批準將取決于驗證性研究中的臨床受益的確證和描述。
此前，FDA已授予Opdivo+Yervoy組合治療上述適應癥的突破性藥物資格和優(yōu)先審查資格。此次批準，使Opdivo+Yervoy組合成為治療MSI-H/dMMR mCRC的首個(gè)免疫（I-O/I-O）組合療法。Opdivo（靶向PD-1）和Yervoy（靶向CTLA-4）分別靶向不同但卻互補的免疫通路，將2者進(jìn)行科學(xué)合理地組合并用于生物標志物選擇的患者群體，有望改善患者的臨床受益。
治療MSI-H/dMMR mCRC方面，該組合推薦的給藥方案為Opdivo+低劑量Yervoy（Opdivo劑量3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，之后進(jìn)行Yervoy劑量1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，每3周一次，治療4次），隨后是Opdivo維持治療（240mg，靜脈輸注30分鐘以上，每2周一次），直至病情進(jìn)展或不可接受的**。
值得一提的是，MSI-H/dMMR mCRC也是Opdivo+Yervoy組合獲批的第三種腫瘤類(lèi)型。之前，該組合已獲準用于其他2種腫瘤類(lèi)型：
（1）Opdivo（3mg/kg）+低劑量Yervoy（1mg/kg）組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細胞癌（RCC）患者；
（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）組合基于無(wú)進(jìn)展生存數據已獲加速批準治療不可切除性或轉移性黑色素瘤。此外，Opdivo作為單藥療法也已獲批用于既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療后病情進(jìn)展的MSI-H或dMMR mCRC兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療，該批準基于ORR和DOR數據。
此次MSI-H/dMMR mCRC適應癥的獲批，是基于一項正在開(kāi)展的II期臨床研究CheckMate-142的數據。該研究中包括一個(gè)Opdivo+Yervoy組合隊列，該隊列入組了119例dMMR或MSI-H mCRC患者，其中82例（占比69%）既往已接受基于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康的化療方案治療期間或治療后病情進(jìn)展。該隊列中，患者接受Opdivo（3mg/kg）和Yervoy（1mg/kg）治療，每3周一次，治療4次，之后接受每2周一次Opdivo（3mg/kg）單藥治療。研究中，患者持續接受治療，直至不可接受的**或放射學(xué)進(jìn)展。在前24周，每6周對腫瘤進(jìn)行一次評估，之后每12周對腫瘤進(jìn)行一次評估。該隊列的療效預后評價(jià)指標包括ORR和DOR，由獨立放射學(xué)審查委員會(huì )（IRRC）根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準1.1版（RECIST v1.1）評估。
數據顯示，在既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療的82例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為46%（95%CI:35-58，n=38/82），其中完全緩解率為3.7%（n=3/82），部分緩解率為43%（n=35/82）。實(shí)現緩解的這38例患者中，中位DOR尚未達到（范圍：1.9個(gè)月--23.2+個(gè)月），89%的患者DOR≥6個(gè)月，21%的患者DOR≥12個(gè)月，目前該隊列仍在繼續進(jìn)行評估。
此外，在入組的全部119例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為49%（95%CI:39-58，n=58/119），其中完全緩解率為4.2%（n=5/119），部分緩解率為45%（n=53/119）。實(shí)現緩解的這58例患者中，中位DOR尚未達到（范圍：1.9個(gè)月—23.2+個(gè)月），83%的患者DOR≥6個(gè)月，19%的患者DOR≥12個(gè)月。在數據庫鎖定時(shí)，這58例患者中有51例患者仍繼續保持緩解。
Opdivo+Yervoy組合隊列中，有86%的患者接受了4劑Opdivo+Yervoy治療，因不良反應導致的Opdivo中斷率為13%、Opdivo延遲給藥率為45%，嚴重不良反應發(fā)生在47%的患者中。最常見(jiàn)的不良反應（發(fā)生率≥20%）包括疲勞（49%）、腹瀉（45%）、發(fā)熱。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（30%）、瘙癢（28%）、惡心（26%）、皮疹（25%）、食欲下降（20%）、嘔吐（20%）。最常見(jiàn)的嚴重不良反應（發(fā)生率≥2%）包括結腸炎/腹瀉、肝事件、腹痛、急性腎損傷、發(fā)熱和脫水。
CheckMate-142研究的首席研究員、南加州大學(xué)KKE醫學(xué)院胃腸腫瘤研究中心Heinz-Josef Lenz教授表示，存在dMMR或MSI-H生物標志物的mCRC難以治療，一些患者可能需要額外的選擇。FDA批準Opdivo+Yervoy免疫組合為我們提供了一種令人鼓舞的方法，幫助解決既往接受三種標準化療方案治療后病情進(jìn)展的MSI-H/dMMR mCRC患者群體中存在的這一極具挑戰性的疾病。
結腸直腸癌（CRC）是一種病發(fā)部位位于結腸或直腸的癌癥，而結腸或直腸是身體消化或胃腸道系統的一部分。在美國，CRC是第三種最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，2018年預計將有14萬(wàn)新病例被確診，這將使CRC成為美國癌癥相關(guān)死亡的第三大病因。
DNA錯配修復缺陷（dMMR）發(fā)生在負責修復DNA復制錯配錯誤的蛋白質(zhì)缺失或無(wú)功能的情況下，導致在某些類(lèi)型癌癥（包括CRC）中產(chǎn)生MSI-H腫瘤。據估計，大約有15％的CRC患者和4％-5％的mCRC患者存在dMMR或MSI-H生物標志物。dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常規化療方案，通常預后非常差，存活率也低。因此，應對所有CRC患者進(jìn)行dMMR或MSI-H狀態(tài)的常規檢查。（新浪醫藥編譯/newborn）
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