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今天J. Med. Chem.發(fā)表了一篇阿斯列康科學(xué)家的綜述文章，討論小分子臨床藥物的來(lái)源和先導物發(fā)現策略。作者統計了2016-17年在J. Med. Chem.發(fā)表的文章，找到66個(gè)先導物-臨床藥物組合，發(fā)現43%的先導物來(lái)自公開(kāi)的已知化合物、29%來(lái)自高通量篩選（HTS）、8%來(lái)自小范圍篩選、5%來(lái)自片段篩選（FBLG）、1%來(lái)自DEL，居然沒(méi)有一個(gè)來(lái)自印度藥神。先導物與候選藥物顯著(zhù)不同（根據Tanimoto算法）、分子量平均相差85、但疏水性幾乎無(wú)變化。
藥源解析
新藥發(fā)現首先要有一些線(xiàn)索化合物，否則你根本無(wú)從下手。這些線(xiàn)索化合物（分為質(zhì)量較差的苗頭化合物和較高的先導物）的質(zhì)量直接決定你還需要多少優(yōu)化資源、進(jìn)入臨床速度、和臨床成功率，所以至關(guān)重要。先導物發(fā)現（lead generation, LG）是早期研發(fā)的一個(gè)重要步驟，這篇文章就是試圖找到現在LG策略的一些規律。這個(gè)分析的一個(gè)重要缺陷是數據來(lái)源十分有限，僅包括過(guò)去兩年在JMC發(fā)表的文章。很多公司并不愿發(fā)表臨床藥物的發(fā)現過(guò)程、發(fā)表也不一定就在JMC，尤其是跟蹤型me-too研究、即使作者愿意JMC還不一定接受。所以這個(gè)數據來(lái)源不僅有限、而且有一定偏向性。
最主要的一個(gè)發(fā)現是近一半先導物是公開(kāi)的已知化合物，應了James Black那句名言“the most fruitful basis of the discovery of a new drug is to start with an old drug“。當然這個(gè)數據不一定準確反映現在me-too研發(fā)模式的流行程度。這個(gè)統計可能漏掉了一些me-too藥物，如上面所說(shuō)很多me-too型研究不一定發(fā)表在JMC，所以沒(méi)有被包括進(jìn)來(lái)。當然包括進(jìn)來(lái)的也不一定都是me-too藥物。一是很多公司為了安全起見(jiàn)所有首創(chuàng )藥物都要有一兩個(gè)備用藥物，這些雖然嚴格講不能叫me-too藥物但也被劃到這個(gè)范疇。二是已知化合物還包括天然產(chǎn)物、內源性物質(zhì)等，不一定是競爭對手的化合物。三是有些藥物雖然開(kāi)始于已知化合物，但做了根本性改造如做成不可逆抑制劑或多靶點(diǎn)藥物。作者也提到另一個(gè)利用已知化合物但改造幅度較大的技術(shù)即現在非常流行的PROTAC技術(shù)。
另一個(gè)主要發(fā)現是無(wú)論從公開(kāi)化合物、還是從HTS開(kāi)始，先導物與臨床藥物化學(xué)結構都有顯著(zhù)區分、而且這兩個(gè)策略幾乎相同。HTS得到的苗頭化合物通常質(zhì)量較差，需要大量?jì)?yōu)化工作，所以與上市藥物有顯著(zhù)區分意料之中。作者和前一陣Murcko發(fā)表觀(guān)點(diǎn)類(lèi)似，認為從同一先導物開(kāi)始兩個(gè)團隊最后得到同一藥物的可能性微乎其微、所以專(zhuān)利不應成為主要障礙。但已知先導物、尤其是競爭對手的臨床藥物按理說(shuō)應該已經(jīng)高度優(yōu)化，仍然需要大規模結構改造說(shuō)明逃出對手專(zhuān)利保護還是一個(gè)考慮、因為專(zhuān)利保護空間可能很大。在A(yíng)I貢獻日益增加的現在，優(yōu)化工作可能進(jìn)一步同質(zhì)化，專(zhuān)利問(wèn)題會(huì )更為嚴重。臨床藥物比先導物分子量高、更復雜以前已經(jīng)在更大范圍內得到驗證，所以這個(gè)發(fā)現不算新穎。但這個(gè)工作發(fā)現脂溶性改變不大與過(guò)去發(fā)現有些不同（一般增加），可能說(shuō)明現在化合物脂溶性普遍較高、沒(méi)有繼續增加空間。
其它先導物發(fā)現技術(shù)貢獻有限。DEL只有葛蘭素那個(gè)著(zhù)名的RIP抑制劑，虛擬篩選在這組臨床藥物中沒(méi)有貢獻。這些技術(shù)可能現在還門(mén)檻較高、不是所有人都用得起。另外這些技術(shù)也可能通過(guò)其它方式被用到新藥發(fā)現中，如SBDD雖然沒(méi)有從頭找到先導物、但參與了14%項目的優(yōu)化。這個(gè)比例似乎有點(diǎn)偏低因為現在很多項目都有蛋白結構支持，尤其考慮到這組藥物一半以上靶點(diǎn)是酶、30%是激酶。雖然先導物發(fā)現對很多人來(lái)說(shuō)是個(gè)很陌生的工作，但是個(gè)難度很大、也對下游工作影響很大的步驟。如同足球比賽進(jìn)攻的發(fā)起點(diǎn)，從自己后場(chǎng)開(kāi)始與從對方禁區斷球開(kāi)始的進(jìn)攻難度、成功率不可同日而語(yǔ)。
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