近日，悉尼和墨爾本的科學(xué)家發(fā)現卵泡抑素（follistatin）這一人體天然激素不僅可以大大提高肺癌患者的化療療效，而且還可以防止由化療引起的腎 臟損傷這一嚴重的副作用。
這一“一石二鳥(niǎo)”的癌癥治療新思路在小鼠模型中得到了成功驗證，其結果于近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。該研究是Garvan醫學(xué)研究所（悉尼）、Hudson醫學(xué)研究所（墨爾本），以及Paranta Biosicenses的合作成果。Paranta Biosicenses開(kāi)發(fā)卵泡抑素用于治療囊性纖維化，腎 臟疾病和癌癥。
盡管肺癌的免疫療法取得了不少進(jìn)展，但目前大多數患者仍然在接受基于順鉑藥物的化療。然而順鉑藥物的有效率僅為不到三分之一，并且經(jīng)常伴有包括腎 臟損傷嚴重副作用。
為了改善肺癌患者的治療效果，Garvan研究所癌癥生物學(xué)Petre講席教授Neil Watkins博士及其團隊，Hudson研究所的Kieren Marini博士，利用全基因組合成致死RNA干擾篩選，確定了激活素（activin）信號是內生鉑抗性（innate platinum resistance）的關(guān)鍵中介。轉化生長(cháng)因子-β（TGFβ）超家族配體中的激活素A和生長(cháng)分化因子11（GDF11）利用其同源受體，通過(guò)TGFβ活化激酶1（TAK1）信號通路，而不是通過(guò)SMAD轉錄因子家族信號通路介導抗性。
Watkins博士說(shuō)：“在小鼠的化療耐藥性腫瘤中，激活素信號會(huì )應對因化療引起的損傷而開(kāi)啟。然后癌細胞可以募集激活素來(lái)保護它們自己。同時(shí)，當激活素信號被開(kāi)啟后，它會(huì )促進(jìn)腎 臟損傷。”
▲Neil Watkins博士（圖片來(lái)源：Garvan醫學(xué)研究所官網(wǎng)）
對Watkins博士（當時(shí)他在Hudson研究所）來(lái)說(shuō)，幸運的是，阻止激活素的關(guān)鍵就在走廊對面。“好主意來(lái)自最意想不到的地方，”Watkins博士說(shuō)，“我們和一個(gè)鄰居談了起來(lái)，那個(gè)鄰居就是David de Kretser博士，他是澳大利亞生殖生物學(xué)的先驅之一。”
在20世紀80年代，在Monash大學(xué)，Kretser博士發(fā)現了天然存在的激素卵泡抑素，它可以阻斷激活素。他于2011年創(chuàng )立了Paranta Biosciences。Watkins博士說(shuō)：“當我們討論肺癌的結果時(shí)，他建議我們在小鼠模型中嘗試使用卵泡抑素，剩下的你們就都知道了。”
Watkins博士及其團隊對卵泡抑素進(jìn)行了測試。實(shí)驗結果表明，在小鼠中，卵泡抑素與鉑類(lèi)化療聯(lián)合治療可導致肺腫瘤縮小，并使得更多的小鼠的存活時(shí)間更長(cháng)。值得注意的是，他們發(fā)現腎 臟受損也得到了預防。卵泡抑素通過(guò)抑制活化素受體信號傳導，或是阻斷活化素A和GDF11克服了順鉑抗性。與激活素信號在急性腎 臟損傷中的作用一致，這兩種治療性干預效果均減輕了急性順鉑誘導的腎**，這一造成順鉑劑量限制的重要副作用。這種癌癥特異性地增強鉑誘導的細胞死亡，有可能顯著(zhù)提高肺癌患者化療的安全性和有效性。
Watkins博士認為使用卵泡抑素可能是一種安全有效的方法，可以使順鉑化療在肺癌中更有效。“因為卵泡抑素是一種已經(jīng)在人體內發(fā)現的激素，所以**的可能性要小于其他用于降低化療耐藥性的藥物。”Watkins博士現在計劃研究其他常用鉑類(lèi)化療的腫瘤，如膀胱癌和頭頸癌。
文章的第一作者，Marini博士表示：“像這樣既能減少副作用損害又能提高化療效果的聯(lián)合療法在癌癥研究中非常罕見(jiàn)。許多人都聽(tīng)說(shuō)過(guò)化療對癌癥患者造成的破壞性嚴重副作用。我們的發(fā)現不僅可以提高鉑類(lèi)化療的有效性，還可以通過(guò)預防腎 臟損傷為患者提供更好的生活質(zhì)量。”
Watkins博士及其團隊與Paranta Biosciences合作的這一開(kāi)創(chuàng )性研究，為將把這種聯(lián)合療法策略推向臨床研究奠定了基礎。
對于Hudson研究所杰出科學(xué)家，曾在2006-2011年擔任維多利亞總督的Kretser博士而言，這些結果為跨學(xué)科的特別優(yōu)勢提供了一個(gè)很好的例子。Kretser博士說(shuō)：“我永遠無(wú)法預測到作為一名生殖內分泌學(xué)家，有一天我會(huì )在炎癥和組織修復領(lǐng)域進(jìn)行研究。”
關(guān)于導致這一發(fā)現的偶然情況，Watkins博士想向所用的同行說(shuō)：“睜開(kāi)雙眼，張開(kāi)雙耳，與同事互動(dòng)，培養你的想象力。你所尋找的答案可能比你想象得更近。”
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