癌細胞對人體的利用，簡(jiǎn)直到了極致。
它們可以讓腫瘤相關(guān)成纖維細胞為癌細胞供能、解毒，以應對腫瘤里面的惡劣環(huán)境[1]；它們還會(huì )利用巨噬細胞，幫助癌細胞發(fā)生超早期的轉移[2]；有些癌細胞在轉移的時(shí)候，會(huì )帶上具核梭桿菌等微生物一起走，而這些細菌會(huì )幫助癌細胞在體內其他位置安家落戶(hù)[3]。
從生長(cháng)到轉移到安家落戶(hù)，可以說(shuō)是一條龍的利用了。能利用得這么溜，難怪癌癥那么難治。
近日，哈佛醫學(xué)院附屬醫院——布列根和婦女醫院——的Khalid Shah研究團隊，給惡性腫瘤回敬了一個(gè)大禮。他們用CRISPR基因編輯技術(shù)，把癌細胞改造成抗癌殺手，利用癌細胞的“歸巢”特點(diǎn)，直搗黃龍。
改造后的癌細胞殺手，能殺遍全身所有腫瘤，無(wú)論是復發(fā)的原發(fā)病灶，還是轉移到其他地方的轉移病灶。在完成任務(wù)之后，一旦接收到研究人員的“自殺”指令，就集體自殺。他們的這一重要研究成果發(fā)表在著(zhù)名期刊《科學(xué)轉化醫學(xué)》上[4]。
Khalid Shah
癌細胞終于被人類(lèi)利用了。
科學(xué)家之所以會(huì )想到利用癌細胞，一個(gè)很重要的原因是，癌細胞是腫瘤的主角，它在腫瘤里面的一舉一動(dòng)，不會(huì )受到限制。
當前免疫治療開(kāi)展的如火如荼，但實(shí)際上受益的群體非常小。一個(gè)主要原因就是，腫瘤微環(huán)境非常強大，被打壓的免疫細胞沒(méi)那么容易激活，殺手CAR-T想進(jìn)入腫瘤也沒(méi)那么容易。
早在4年前，Shah團隊就開(kāi)始尋找一個(gè)更適合打入癌細胞內部的藥物“載體”，或者我們姑且叫它殺手吧。
找來(lái)找去，確實(shí)找不到非常理想的。不過(guò)，他們很快發(fā)現，原來(lái)自己在“騎驢找驢”：癌細胞不就是打入腫瘤內部，且不受腫瘤抑制的最理想候選“殺手”么？
科學(xué)家靈光一閃，腫瘤就要慘了。
把癌細胞定位“殺手”候選人之后，他們面臨著(zhù)三個(gè)問(wèn)題。第一，被改造的癌細胞拿什么回去“大義滅親”；第二，即使被改造，它還是個(gè)癌細胞，如何保證它不作惡；第三，在消滅腫瘤之前，如何保證它的安全。
有了三個(gè)明確的問(wèn)題，事情就變得非常好辦了。
首先他們篩選到了一個(gè)可以與多種癌細胞表面特定受體結合，且能誘導癌細胞死亡的配體分子。這就有了殺傷性武器。
然后在實(shí)驗室找了一種表面沒(méi)有這種死亡受體的癌細胞（保證殺手自身安全，不被自己產(chǎn)生的配體殺死），把能誘導死亡的配體分子基因轉到這個(gè)細胞。
這樣一來(lái)，癌細胞“大義滅親”的工具有了，而且也保證了自己不被傷害。接下來(lái)，要解決的問(wèn)題就是讓癌細胞“大義滅親”之后，乖乖自殺。
于是，研究人員又給殺手癌細胞轉進(jìn)去一個(gè)基因，這個(gè)基因能合成一種前藥轉化酶，可以把GCV（ganciclovir）轉化成清除癌細胞的藥物。
至此，三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題都解決了。研究人員找到了惡性程度非常高的膠質(zhì)母細胞瘤模式小鼠做研究。將改造好的殺手癌細胞注射到小鼠腫瘤內之后，小鼠的腫瘤消退，再用GCV處理之后，小鼠存活時(shí)間大幅延長(cháng)。
注射殺手癌細胞，并注射GCV的模式小鼠生存時(shí)間延長(cháng)
真的起效了。
沒(méi)高興多久，他們又遇到了新的問(wèn)題。由于利用的是實(shí)驗室里現成的細胞株系，每次治療之前都要做配型，只有成功配型的才能治療。否則會(huì )導致強烈的排異反應。還有個(gè)問(wèn)題是，即使配型成功，對于那些有很多轉移灶的個(gè)體，僅靠往腫瘤里注射殺手癌細胞似乎也不現實(shí)。
好在12年前紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Joan Massague教授提出的一個(gè)顛覆性的假說(shuō)，讓他們看到了這個(gè)療法更廣闊的天地。
Joan Massague
如文章開(kāi)頭所言，癌癥的侵襲和轉移過(guò)程是非常復雜的。即便如此，學(xué)界還是把這兩個(gè)過(guò)程模式化了。如下圖所示，科學(xué)家認為，癌細胞的侵襲走的就是A（原發(fā)灶）和D（轉移灶）路線(xiàn)；而癌細胞的轉移，走的是C路線(xiàn)（從原發(fā)灶到轉移灶）。
然而，Massague教授認為，這種單向性的轉移模式（即C），不足以解釋癌癥治療中遇到的問(wèn)題，以及腫瘤的很多生物特性。于是乎，他就推測，在癌細胞的侵襲和轉移過(guò)程中，肯定還有我們不知道的路勁，例如B和E路徑，即那些已經(jīng)散播到循環(huán)系統中的癌細胞，又回到它的誕生地[5]。
2009年，Massague教授團隊在《細胞》雜志發(fā)表重要文章，證實(shí)了他三年前的猜測[6]。
散播到循環(huán)系統的癌細胞確實(shí)可以返回到它的誕生地，例如那些轉移灶釋放的癌細胞不僅可以返回轉移灶，還可以返回到原發(fā)病灶。他們把這種現象叫做癌細胞的“自種植”（self--seeding）。我們可以簡(jiǎn)單理解為癌細胞有“歸巢”特性。
本研究涉及到的兩種不同研究思路
他們還發(fā)現，癌細胞“歸巢”是受腫瘤微環(huán)境召喚的。而且，那些在循環(huán)系統中游蕩一番之后，再返回到腫瘤內的癌細胞，與它誕生地的癌細胞已經(jīng)有很大差異了。“歸巢”的那些癌細胞會(huì )分泌一些物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)、血管的形成等。
甚至有科學(xué)家認為，將癌細胞散播到循環(huán)系統然后召回，實(shí)際上是腫瘤篩選更強癌細胞的過(guò)程。
乳腺癌、黑色素瘤和腸癌中的“歸巢”現象
讓Shah團隊眼前一亮的，正是癌細胞的“歸巢”特性。
如果體內的細胞自己能被召喚回去，那只需從患者體內獲取癌細胞，改造后注射到循環(huán)系統中即可。這樣不僅可以打擊原發(fā)病灶，還可以把轉移灶也都一起端了。
接下來(lái)的實(shí)驗，基本是重復前面的工作。不同的是，首先要從患病個(gè)體體內獲取癌細胞并培養。還要用CRISPR基因編輯技術(shù)敲掉癌細胞的死亡受體基因。剩下的都是一樣的了。
研究人員在膠質(zhì)母細胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了測試。效果和之前的如出一轍。無(wú)論是原發(fā)灶還是轉移灶，都受到殺手癌細胞的打擊，小鼠的腫瘤縮小，存活時(shí)間延長(cháng)。
被改造的癌細胞釋放誘導癌細胞死亡的配體，促進(jìn)癌細胞死亡
讓研究人員感到欣慰的是，那些對死亡配體不敏感的癌細胞，也會(huì )被殺手癌細胞干掉。只是過(guò)程有那么些慘烈。
研究人員在殺手癌細胞“大義滅親”結束之后，會(huì )給模式小鼠注射前藥GCV，在殺手癌細胞產(chǎn)生的代謝酶的作用下，GCV會(huì )清除癌細胞。由于旁觀(guān)者效應，那些身處殺手癌細胞周?chē)?，且對死亡配體不敏感的癌細胞，也會(huì )被殺滅。
總的來(lái)說(shuō)，Shah團隊的研究給癌癥的細胞治療帶來(lái)了新的思考方式。不過(guò)，這個(gè)新方法確實(shí)有點(diǎn)兒大膽，首先他們改造的是癌細胞，而且最后是把活的癌細胞再注射到接受治療的個(gè)體體內，有二次致癌風(fēng)險；其次，本研究中使用的CRISPR基因編輯技術(shù)，通往臨床的道路也不是那么平坦。
實(shí)際上Shah很清楚，實(shí)驗性的癌癥療法，最終能獲得FDA批準的，不到5%[7]。但這并不妨礙Shah團隊的嘗試，因為他們在論文提交之后的一年里，他們又取得了很多讓人興奮的研究成果。據悉，他們正在計劃啟動(dòng)一家創(chuàng )業(yè)公司，推動(dòng)他們的這項研究成果走向臨床[8]。
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