7月31日，國家藥監局官網(wǎng)發(fā)布了《藥物警戒快訊2018年第7期（總第183期）》，內容涉及多款藥物用藥風(fēng)險。包括美國警示含苯佐卡因非處方口服藥品嚴重血液系統風(fēng)險；美國提示派姆單抗或阿特珠單抗單獨使用影響生存率；歐盟決定保留羥乙基淀粉注射液上市許可；英國警示狄諾塞麥停藥后高鈣血癥風(fēng)險；英國警示狄諾塞麥增加新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險。

       以下為具體內容：

       美國警示含苯佐卡因非處方口服藥品嚴重血液系統風(fēng)險

       美國食品藥品監督管理局（FDA）近期發(fā)布信息，警示含苯佐卡因的非處方口服藥品可能導致嚴重且致命的血液系統風(fēng)險。

       苯佐卡因是一種局部**劑，一些非處方藥品含有該成份，用于暫時(shí)緩解由于輕微刺激、疼痛或口腔和咽喉?yè)p傷引起的疼痛。含苯佐卡因的上市產(chǎn)品有凝膠、噴霧劑、軟膏、溶液和錠劑等劑型，有諸如Anbesol，Orabase，Orajel，Baby Orajel，Hurricaine和Topex等商品名和仿制藥。處方局部**劑包括阿替卡因、布比卡因、氯普魯卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羅哌卡因和丁卡因。

       FDA警告含苯佐卡因的非處方口服藥品不應用于嬰兒和2歲以下兒童，只能用于成人和2歲及以上的兒童。這些藥品存在嚴重的風(fēng)險，并且對于治療口腔疼痛幾乎沒(méi)有益處，包括由于出牙導致的嬰兒牙齦疼痛。因為局部**劑苯佐卡因可導致血液中攜帶的氧氣量大大減少，由此引起的高鐵血紅蛋白血癥可能危及生命并導致死亡。因此，FDA已要求生產(chǎn)企業(yè)停止銷(xiāo)售用于治療嬰兒和2歲以下兒童出牙疼痛的含苯佐卡因的非處方口服藥品，如果企業(yè)不遵守，FDA將采取措施將這些產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。

       另外，針對用于成人和2歲及以上兒童的含苯佐卡因的非處方口服藥品，FDA要求生產(chǎn)企業(yè)修改產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)：

       增加關(guān)于高鐵血紅蛋白血癥的警告;

       增加禁忌癥，警示父母和看護人該產(chǎn)品不用于出牙疼痛，不用于嬰兒和2歲以下的兒童;

       修改用法說(shuō)明，提示父母和看護人不應在嬰兒和2歲以下兒童使用該產(chǎn)品。

       FDA將繼續監測非處方苯佐卡因產(chǎn)品的安全性和有效性，后續將根據需要采取其他措施，有任何更新及時(shí)通知公眾。除了針對非處方苯佐卡因產(chǎn)品的行動(dòng)之外，FDA還要求在所有處方局部**劑的處方信息中包含標準化的高鐵血紅蛋白血癥警告。

       父母和監護人應遵循美國兒科學(xué)會(huì )關(guān)于治療出牙疼痛的建議：

       用一只手輕輕擦拭或按摩孩子的牙齦

       使用堅固的橡膠齒圈

       使用局部止痛藥和在牙齦上擦拭藥品對于出牙疼痛是沒(méi)有效果的，因為它們在嬰兒嘴里幾分鐘內就會(huì )被沖洗掉。FDA此前曾警告家長(cháng)和監護人不要給孩子喂一些順勢療法的牙齦片。對于經(jīng)歷口腔疼痛的成年人的替代治療包括稀鹽水漱口水和非處方止痛藥。成年人應遵循美國牙科協(xié)會(huì )關(guān)于口腔潰瘍的建議：

       安排定期口腔健康檢查

       記錄日常飲食

       保留使用的口腔衛生產(chǎn)品清單

       避免使用所有煙草制品

       如飲用酒精飲料，一定要適量

       如發(fā)現口腔有任何變化，請咨詢(xún)牙醫

       消費者使用苯佐卡因產(chǎn)品治療口腔疼痛過(guò)程中如果出現高鐵血紅蛋白血癥的癥狀和體征，應立即尋求醫療救助。這些癥狀和體征包括皮膚、嘴唇和甲床出現蒼白、灰色或藍色，呼吸急促，疲勞，意識錯亂，頭痛，頭暈和心率加快等。這些癥狀和體征可出現在使用苯佐卡因后數分鐘至1-2小時(shí)內，首次或多次使用均可發(fā)生。

       醫務(wù)人員應告知患者發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的可能性，并在推薦或處方局部**產(chǎn)品時(shí)告知患者上述癥狀和體征。有些患者發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險更高，包括有呼吸系統疾病患者（如哮喘，支氣管炎或肺氣腫）、心臟病患者和老人。醫務(wù)人員在給患者使用局部**劑時(shí)應采取措施盡量減小發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥的風(fēng)險。這些措施包括監測患者的高鐵血紅蛋白血癥癥狀和體征，盡可能使用共同血氧測定法；準備好復蘇設備和藥品，以備不時(shí)之需，包括亞甲藍。（FDA網(wǎng)站）

       美國提示派姆單抗或阿特珠單抗單獨使用影響生存率

       美國食品藥品監督管理局（FDA）近期發(fā)布致醫務(wù)人員、腫瘤臨床研究者和公眾的警示信息，提示在針對既往未接受過(guò)其它治療、PD-L1低表達的轉移性尿路上皮癌患者的臨床試驗中，派姆單抗（Keytruda）或阿特珠單抗（Tecentriq）單獨用藥組的存活率較低。

       Keytruda和Tecentriq均通過(guò)快速審批程序上市，用于治療不適合進(jìn)行鉑類(lèi)化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，無(wú)需考慮PD-L1的表達狀態(tài)。FDA還批準Keytruda和Tecentriq用于其他多種腫瘤的治療。

       兩項正在進(jìn)行的臨床試驗（KEYNOTE-361和IMVIGOR-130）的數據監察委員會(huì )（Data Monitoring Committee）通過(guò)早期評估均發(fā)現，在PD-L1低表達患者中，與順鉑或卡鉑聯(lián)合化療組相比，派姆單抗和阿特珠單抗單獨用藥組的生存率較低。

       FDA提醒醫務(wù)人員注意，上述兩項試驗的入組患者均符合進(jìn)行鉑類(lèi)化療的要求，而Keytruda和Tecentriq獲得加速審批的臨床試驗的入組人群是不適合進(jìn)行鉑類(lèi)化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

       患者如對上述藥品有疑問(wèn)或顧慮應及時(shí)咨詢(xún)醫生。對于正在應用Keytruda和Tecentriq治療除局部晚期或轉移性尿路上皮癌以外的其它獲批適應癥的患者，在醫務(wù)人員的指導下可繼續用藥。

       FDA建議醫務(wù)人員和研究者按照Keytruda和Tecentriq說(shuō)明書(shū)第14節來(lái)選擇局部晚期或轉移性尿路上皮癌的用藥患者。說(shuō)明書(shū)第14節是FDA批準Keytruda和Tecentriq單藥一線(xiàn)治療不適合鉑類(lèi)療法患者的支持性證據。（FDA網(wǎng)站）

       歐盟決定保留羥乙基淀粉注射液上市許可

       歐洲藥品管理局（EMA）6月29日發(fā)布信息，經(jīng)歐盟成員國協(xié)商采取新的措施以有效減少羥乙基淀粉（HES）注射液風(fēng)險的可行性后，人用藥品相互認可和分散評審程序協(xié)調組（CMDh）決定保留羥乙基淀粉（HES）注射液的上市許可，但需結合新的措施來(lái)保護患者。

       HES注射液曾用于單獨使用晶體液無(wú)法糾正的急性失血的血漿替代品。2018年1月，EMA藥物警戒風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）建議暫停這類(lèi)產(chǎn)品的上市許可，原因是HES注射液仍然使用于重癥患者和膿毒血癥患者，而為減少這類(lèi)患者的腎損害和死亡風(fēng)險，2013年已將這類(lèi)患者列入禁忌人群。CMDh認可PRAC對于HES注射液增加重癥患者和膿毒血癥患者嚴重風(fēng)險的評估結果，但是考慮到一些國家的臨床需求，CMDh認為此前的風(fēng)險最小化措施有一些效果，但還要增加新的風(fēng)險最小化措施來(lái)更有效地確保HES注射液不被使用于禁忌人群。

       新的措施包括：

       上市許可持有人要完成登記項目以確保只有認可的醫院才能提供HES注射液。醫院只有在醫務(wù)人員接受HES注射液安全使用的培訓后才能被認可。更多關(guān)于培訓的詳細情況和登記項目將在規定時(shí)間內提供給醫務(wù)人員。

       藥品說(shuō)明書(shū)頂端的警告部分提醒醫務(wù)人員，該類(lèi)產(chǎn)品不能用于膿毒血癥、腎功能不全或重癥患者。

       書(shū)面告知醫務(wù)人員，以確保其充分了解該類(lèi)產(chǎn)品的使用條件和由于會(huì )增加腎 臟損傷和死亡風(fēng)險而不能使用該產(chǎn)品的患者人群。

       CMDh同時(shí)要求上市許可持有人開(kāi)展研究來(lái)確認該類(lèi)藥品僅在目標人群使用。這是對正在開(kāi)展的創(chuàng )傷患者和擇期手術(shù)患者使用HES注射液風(fēng)險效益評估研究的新增要求。

       給患者的信息：

       HES注射液用于急性失血后的液體替代。

       鑒于存在腎損害和死亡風(fēng)險，HES注射液不應用于存在血液感染、腎 臟問(wèn)題的患者或重癥患者。

       如正在使用HES注射液，醫生將監測腎功能以確保使用安全。

       患者如有疑問(wèn)應向醫生咨詢(xún)。

       給醫務(wù)人員的信息：

       由于存在腎損傷和死亡風(fēng)險，HES注射液禁止使用于膿毒癥或重癥患者。

       HES注射液應用于單獨使用晶體溶液不能糾正的急性失血性低血容量癥，不得用于液體維持。

       HES注射液僅應用于液體復蘇的起始階段，持續時(shí)間為24小時(shí)，治療應在持續的血流動(dòng)力學(xué)監測下開(kāi)展，以便在低血容量糾正后及時(shí)停止使用。

       正在開(kāi)展創(chuàng )傷患者和擇期手術(shù)患者使用HES溶液的研究，用于觀(guān)察HES注射液推薦劑量（劑量30ml/kg，最長(cháng)使用時(shí)間24小時(shí)）使用的長(cháng)期安全性。

       由于長(cháng)期安全性的不確定性，因充分權衡使用的利弊。

       臨床有其他治療方法可以選擇時(shí)應參考相關(guān)的臨床指南。

       HES注射液禁用于腎功能不全或腎移植治療的患者。一旦出現腎損傷癥狀即應停藥，已有給藥90天導致腎移植風(fēng)險增高的報道。在HES注射液治療后應監測患者的腎功能。

       HES注射液禁用于嚴重的凝血功能障礙。一旦出現凝血功能障礙的癥狀即應停藥。延長(cháng)用藥時(shí)凝血參數應密切監測。

       HES注射液禁用于脫水、液體超負荷、顱內出血、燒傷、嚴重高鉀血癥、高鈉血癥、高氯血癥、充血性心力衰竭、器官移植和肝功能損傷患者。

       新的審核結果和風(fēng)險最小化措施應書(shū)面告知醫務(wù)人員，其中包含要求培訓相關(guān)醫務(wù)人員安全使用該類(lèi)產(chǎn)品的登記項目。這個(gè)項目將由上市許可持有人來(lái)完成。更多關(guān)于培訓和登記項目的信息將按時(shí)提供給醫院和醫務(wù)人員。（EMA網(wǎng)站）

       英國警示狄諾塞麥停藥后高鈣血癥風(fēng)險

       英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）6月22日發(fā)布狄諾塞麥停藥后高鈣血癥風(fēng)險信息。

       狄諾塞麥120mg（商品名Xgeva）用于成人和骨骼成熟的青少年無(wú)法手術(shù)或手術(shù)切除會(huì )導致嚴重殘疾的骨巨細胞瘤，也用于預防累及骨骼的晚期惡性腫瘤骨骼相關(guān)事件。狄諾塞麥也與治療前幾個(gè)星期及以后的低鈣血癥風(fēng)險相關(guān)。狄諾塞麥60mg（商品名Prolia）用于治療絕經(jīng)期后的骨質(zhì)疏松。

       在成人和骨骼成熟的青少年骨巨細胞瘤治療的臨床試驗中，已有關(guān)于顯著(zhù)高鈣血癥患者需要住院治療以及并發(fā)急性腎損傷的報道。也有停止狄諾塞麥治療骨巨細胞瘤后9個(gè)月反彈性高鈣血癥病例的報道。盡管英國黃卡沒(méi)有收到可疑相關(guān)病例，但建議繼續監測。

       停止治療骨巨細胞瘤后發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險已經(jīng)更新在狄諾塞麥（商品名Xgeva）的產(chǎn)品特征總結中。這種不良事件發(fā)生罕見(jiàn)，發(fā)生率估計小于1%。高鈣血癥的癥狀包括極度口渴、疲勞、嗜睡、混亂、注意力不集中、抑郁、惡心、嘔吐、便秘、骨骼和/或肌肉疼痛。

       給醫務(wù)人員的建議

       已有狄諾塞麥治療骨巨細胞瘤停藥9個(gè)月后出現的臨床顯著(zhù)高鈣血癥病例(反彈性高鈣血癥)報道。

       停藥后應監測患者高鈣血癥相關(guān)的癥狀和體征，考慮定期評估血清鈣，重新評估患者對鈣和維生素D的要求。

       提醒患者及時(shí)報告高鈣血癥相關(guān)體征。

       狄諾塞麥不推薦用于骨骼生長(cháng)期的患者。

       報告狄諾塞麥或其他藥物相關(guān)的可疑不良反應。（MHRA網(wǎng)站）

       英國警示狄諾塞麥增加新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險

       英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）6月22日發(fā)布警示信息，當用于預防成人累及骨骼的晚期惡性腫瘤相關(guān)事件時(shí)，與唑來(lái)膦酸治療組（0.6％）相比較，狄諾塞麥（1年累積發(fā)生率1.1％）增加患者新發(fā)原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率。該風(fēng)險已更新至產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，同時(shí)，致醫生信也已經(jīng)發(fā)送給醫務(wù)人員。

       狄諾塞麥120mg（商品名Xgeva）用于預防成人累及骨骼的晚期惡性腫瘤相關(guān)事件（病理性骨折，骨輻射，脊髓壓迫或者骨手術(shù)）的發(fā)生，也用于成人和骨骼成熟的青少年無(wú)法手術(shù)或手術(shù)切除會(huì )導致嚴重殘疾的骨巨細胞瘤。狄諾塞麥60mg（商品名Prolia）用于治療絕經(jīng)期后的骨質(zhì)疏松。

       本次評估匯總了4個(gè)Ⅲ期臨床試驗，受試人群為累及骨骼的晚期惡性腫瘤患者。在這些雙盲研究的初級階段，與唑來(lái)膦酸治療組（4mg, 一月一次）相比，狄諾塞麥治療組（120mg, 一月一次）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率更高。狄諾塞麥治療組（中期暴露時(shí)間13.8個(gè)月；暴露范圍1.0-51.7個(gè)月）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為1.5%（54/3691），唑來(lái)膦酸治療（中期暴露時(shí)間12.9個(gè)月；暴露范圍1.0-50.8個(gè)月）新發(fā)原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為0.9%（33/3688）。1年內的累積發(fā)生率，狄諾塞麥治療組為1.1%，唑來(lái)膦酸治療組為0.6%。個(gè)例癌癥或癌癥組的治療模式?jīng)]有顯著(zhù)差異。（MHRA網(wǎng)站）