名為T(mén)regs（The regulatory T cells）的調節性T細胞是種天然存在的T細胞亞群，它們能夠負向調節機體免疫反應，通過(guò)誘導和維持對自身抗原的耐受性來(lái)維持體內免疫平衡。在健康人體內，Tregs能抑制過(guò)度的免疫反應，從而預防自身免疫性疾病。但另一方面，它們也可能會(huì )限制免疫系統對抗癌癥的能力，讓腫瘤細胞逃避免疫監視。近日，約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的華人研究者發(fā)現了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫腫瘤治療的有效性。他們發(fā)現，一種名為Yes-associated protein（YAP）的蛋白質(zhì)在抑制Tregs的抗腫瘤活性方面發(fā)揮了作用。相關(guān)論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。
YAP是一種轉錄調節因子，通常因其在Hippo信號通路中的作用而為人所知，Hippo信號通路控制著(zhù)器官大小和細胞凋亡。它激活時(shí)可以抑制細胞凋亡，讓?xiě)撍劳龅募毎^續存活，從而促進(jìn)腫瘤形成。人們已經(jīng)發(fā)現YAP在肺癌、腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中過(guò)量表達，可能起到腫瘤促進(jìn)因子的作用。然而迄今為止，對免疫細胞中的YAP還知之甚少。
研究者發(fā)現YAP在Tregs中也高度表達，于是在這項研究中使用了具有Treg特異性YAP缺陷的小鼠模型來(lái)探索YAP在Tregs中的作用。這類(lèi)YAP缺陷性小鼠能夠正常生長(cháng)，沒(méi)有出現T細胞發(fā)育缺陷或任何免疫系統病癥。然后研究者在小鼠中嫁接了一類(lèi)侵襲性黑色素瘤。他們發(fā)現，正常小鼠中的腫瘤生長(cháng)很快，但是在YAP敲除小鼠中腫瘤生長(cháng)較慢，暗示著(zhù)YAP可能控制腫瘤生長(cháng)。更重要的是，在YAP敲除小鼠中，對于激活抗腫瘤免疫細胞的限制要少得多。
研究者進(jìn)而用YAP抑制劑verteporfin（VP）進(jìn)行了測試，結果顯示VP能使小鼠體內的黑色素瘤體積減小。研究者還將VP與抗PD-1療法以及癌癥**GM-Vac聯(lián)合使用，發(fā)現聯(lián)合療法比單藥療法展現出更好的抗腫瘤效果。
“這些發(fā)現強烈暗示，在形成腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性質(zhì)時(shí)，Treg細胞中的YAP起了主要作用，并且結果還顯示了靶向YAP藥物在免疫療法中的潛力。”該項研究的負責人、約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫學(xué)副教授Fan Pan博士在一份聲明中說(shuō)。
由于YAP和Tregs在許多人類(lèi)腫瘤中都有擴增，靶向YAP的療法有潛力在多種癌癥治療中得到應用。Fan Pan博士的研究團隊很看好YAP抑制劑有可能成為腫瘤免疫藥物，也表達了進(jìn)一步增強YAP活性，協(xié)助治療自身免疫性疾病的研究興趣。
免疫腫瘤藥物在一些腫瘤中效果超群，但在部分腫瘤中尚不盡如人意。時(shí)下有許多研究都意圖提高免疫腫瘤藥物的功效。比如哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心（Columbia University Medical Center）的科學(xué)家最近發(fā)現，一種用于改善血液循環(huán)的藥物己酮可可堿（pentoxifylline）可以通過(guò)抑制另一種能增強Tregs的蛋白質(zhì)的途徑，來(lái)讓檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)免疫療法更有效。麻省理工學(xué)院（MIT）一項名為T(mén)orque的研究項目也正在計劃進(jìn)行個(gè)體化T細胞療法的人體試驗，該療法利用充滿(mǎn)藥物的納米粒子來(lái)增強對癌癥的免疫反應。
我們希望這項發(fā)現能早日轉化為臨床應用，造福癌癥患者。
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