抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)是在腫瘤治療中增長(cháng)最快的領(lǐng)域之一，抗體偶聯(lián)藥物包括三部分：重組單克隆抗體(mAbs)、共價(jià)連接的細胞毒素(作為彈頭/Warhead)，二者通常被連接體(linker)連接起來(lái)。單克隆抗體對腫瘤細胞有很好的靶向性，但對消滅腫瘤細胞作用有限；反過(guò)來(lái)，細胞毒素對消滅腫瘤細胞有很強的威力，但是靶向性不高，同樣對正常細胞也會(huì )殺滅(屬于殺敵一千自損八百類(lèi)型)。于是科學(xué)家利用二者的優(yōu)點(diǎn)，將它們組合到一起，就得到靶向性好，且又威力巨大的抗體偶聯(lián)藥物。
抗體偶聯(lián)藥物的設計
一個(gè)成功的ADCs要有理想的靶點(diǎn)、特異性抗體、理想的連接體以及威力強大的“彈頭”這4個(gè)條件。
理想的的靶點(diǎn)
靶點(diǎn)的選擇至關(guān)重要，理想的靶點(diǎn)至少要具備以下條件：(1)限制性的在腫瘤細胞中高表達，在正常細胞中低表達，如SGN-35針對的CD30在霍奇金淋巴瘤以及漸變性大細胞淋巴瘤中高表達，而在正常細胞中表達量有限；(2)靶點(diǎn)應該呈現在細胞表面容易被抗體識別；(3)它必須是內化抗原(internalizing antigen)，與ADC結合后，能夠使細胞毒素進(jìn)入細胞發(fā)揮作用。
特異性抗體
最初應用的抗體是鼠源性抗體，但是在治療過(guò)程中，人體對該類(lèi)抗體產(chǎn)生免疫反應，而逐漸棄用，發(fā)展人源抗體。目前最常用的抗體為IgG類(lèi)抗體，尤其是IgG1最為常用?？贵w和靶抗原的高親和力是ADC有效起到靶向殺傷的核心所在， 一般認為親和力指數Kd = 10 nmol·L-1是對抗體的基本要求。
理想的連接體(linker)
理想的linker對藥物的成敗起著(zhù)關(guān)鍵性作用，linker的性質(zhì)決定著(zhù)藥物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和治療效果。理想的linker是在A(yíng)DC到達靶點(diǎn)前是不釋放細胞毒素的，到達細胞后才能將其釋放。Linker的釋藥方式分為斷裂(cleavable)和非斷裂(non-cleavable)模式，非斷裂模式是ADC經(jīng)過(guò)溶酶體的消化后，linker仍與細胞毒素連接的一種形式。斷裂模式有三種類(lèi)型：首先是酸敏感型(acid-sensitive linkers)，在低pH時(shí)觸發(fā)linker中酸依賴(lài)性基團的水解，如腙類(lèi)基團；第二種是谷胱甘肽敏感型(glutathione-sensitive linkers)，細胞內的谷胱甘肽濃度比血漿中的高，含有二硫鍵的linker在到達細胞內后被谷胱甘肽還原斷裂；最后一種是溶酶體蛋白酶敏感型(lysosomal protease-sensitive linkers)，溶酶體中的一些蛋白酶可以識別并斷裂linker中特定的肽進(jìn)而釋放藥物。
威力強大的“彈頭”
作為“彈頭”的細胞毒素大多為天然產(chǎn)物，主要有以下幾類(lèi)，Auristatins是ADCs中應用最廣的一類(lèi)毒素，最常用的是monomethyl auristatin E (MMAE)和MMAF，該類(lèi)毒素受重視，是因為它們具有良好的穩定性與水溶性，與linker偶聯(lián)后有良好的適應性，同時(shí)在體內能發(fā)揮出強大威力，它們的作用于細胞周期的G2/M期；第二大類(lèi)是美登素類(lèi)(Maytansinoids)，最常用的是DM1和DM4，它們的作用位點(diǎn)為細胞微管蛋白，作用方式與長(cháng)春堿類(lèi)似，但更為高效；此外，還有阿霉素、喜樹(shù)堿類(lèi)似物、tubulysins、calicheamicins等。
抗體偶聯(lián)藥物歷史
抗體偶聯(lián)藥物思想來(lái)源于Paul Ehrlich在1908年提出的“魔彈”理論，但最初的探索在1960年代才被報道，在1980年代出現了鼠源性ADCs的臨床試驗，真正意義上的ADC直到2000年才獲美國FDA批準上市，這是惠氏公司的吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin / Mylotarg)，其中抗體為重組人源化抗CD33單抗，與細胞毒素卡奇霉素偶聯(lián)而成。用于治療急性髓性白血病(AML)，但不幸的是，通過(guò)大量的臨床研究，該藥與化學(xué)藥相比，并不能提高患者的生存率，并且有極其嚴重副作用，于2010年撤市。之后被輝瑞收購，于2017年9月重返市場(chǎng)。吉妥單抗的失敗之處在于linker的化學(xué)性質(zhì)不穩定，在未達到靶點(diǎn)時(shí)就易被水解；linker的不穩定的部分原因在于其與賴(lài)氨酸的偶聯(lián)位置不確定，不能實(shí)現定點(diǎn)偶聯(lián)，導致藥效有限；CD33有將ADC內吞至胞內的能力，但是CD33在低濃度的吉妥單抗才起作用；細胞毒素沒(méi)有相應的靶點(diǎn)并且威力不夠；作為第一代ADCs，也是ADCs的重大突破，它的成功與失敗的教訓，也影響著(zhù)后來(lái)ADCs的發(fā)展。
gemtuzumab ozogamicin結構
之后，第二代ADCs登場(chǎng)，Brentuximab vedotin由Seattle Genetics公司研發(fā)，于2011年8月被美國FDA比準上市，用于治療復發(fā)和難治性霍奇金淋巴瘤和系統型間變性大細胞淋巴瘤，單抗選擇性靶向CD30，細胞毒素MMAE作用于微管蛋白；trastuzumab emtansine由Roche公司研發(fā)，于2013年被FDA批準上市，trastuzumab能夠靶向HER2受體，emtansine能夠結合微管蛋白。作為第二代ADCs，無(wú)疑它們是比較成功的，但是它們并不是沒(méi)有缺點(diǎn)。它們的問(wèn)題主要存在于抗體的載藥率(Drug-to-Antibody Ratio / DAR)，一般DAR為3-4比較合適，DAR > 4會(huì )出現較低的耐受性、較高的血漿清除率；未能完全解決定點(diǎn)偶聯(lián)；由于細胞毒素并沒(méi)有非常特異的靶點(diǎn)，所以存在嚴重的肝**等不良反應，導致治療窗口很窄；同時(shí)，ADCs藥物的細胞穿透能力有限，這也影響了它們的治療效果與毒副作用。
Brentuximab vedotin
Trastuzumab emtansine
所以，解決上述問(wèn)題就是下一代ADCs發(fā)展的目標，首先解決的問(wèn)題是定點(diǎn)偶聯(lián)，通過(guò)定點(diǎn)偶聯(lián)會(huì )得到均一性高質(zhì)量的新一代ADCs，常用的方法有在抗體中引入新的半胱氨酸用于偶聯(lián)、引入非天然氨基酸后通過(guò)生物正交反應偶聯(lián)和酶催化偶聯(lián)等。通過(guò)定點(diǎn)偶聯(lián)，也解決了高DAR的負面問(wèn)題，目前已有負載量為15的IgG分子，正在進(jìn)行I期臨床試驗。其次是優(yōu)化linker連接，減少旁觀(guān)者效應(bystander effect)——是指作為“彈頭”的細胞毒素不僅殺死了腫瘤細胞，也殺死了旁邊正常細胞，有研究稱(chēng)可還原的二硫鍵有旁觀(guān)者效應，非還原性二硫鍵則沒(méi)有；還有研究表明，極性的linker可以提高ADC的穩定性，減少MDR的表達(有研究稱(chēng)腫瘤細胞的抗藥性是由于MDR1的過(guò)量表達導致的)。提高ADCs對腫瘤的滲透性也是影響藥效的重要方面，沒(méi)有IgG支架設計的ADCs已經(jīng)有報道出來(lái)。
總結
ADCs的發(fā)展得益于單克隆抗體的出現，隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展與工藝的完善，ADCs的發(fā)展將會(huì )越來(lái)越好，會(huì )有更多效果良好的藥物出現。同時(shí)ADCs的出現也給**天然產(chǎn)物的研究帶來(lái)轉機，人們希望發(fā)現越來(lái)越多的細胞毒素用于A(yíng)DCs。將來(lái)，會(huì )出現更多形式的單克隆抗體，如納米抗體、DARPins、單鏈可變肽段等。ADCs的發(fā)展將會(huì )對難治愈、易復發(fā)疾病帶來(lái)治愈的可能，成為治療這些疾病的一線(xiàn)用藥。
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