Spark Therapeutics成立于2013年，總部位于美國費城，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基因療法用于嚴重遺傳性疾病的治療，包括遺傳性視網(wǎng)膜疾病、肝 臟相關(guān)疾病、血友病及神經(jīng)退行性疾病。該公司首個(gè)基因療法Luxturna于去年底獲得美國FDA批準，用于治療視網(wǎng)膜營(yíng)養不良。該藥是美國FDA批準的首款靶向特定基因突變（RPE65基因突變）的“直接給藥型”基因療法，屬于真正意義上的基因療法，此次批準也標志著(zhù)基因治療時(shí)代的正式來(lái)臨。
近日，Spark公司在發(fā)布2018Q2報告的同時(shí)，也公布了備受業(yè)界關(guān)注的A型血友病基因療法SPK-8011的最新數據。
至2018年7月13日數據截止時(shí)，共有12例患者在I/II期臨床研究中接受了單劑量SPK-8011治療，2例劑量為5×10(11) vg/kg，3例劑量為1×10(12) vg/kg，7例劑量為2×10(12) vg/kg。所有患者中，在所有3種劑量水平，自SPK-8011輸注后從第4周開(kāi)始，年化出血率（0ABR）降低了97%、年化輸注率（AIR）降低了97%。首批2例患者已隨訪(fǎng)了一年多時(shí)間，這2例患者自達到平穩期后已表現出穩定的凝血因子VIII（FVIII）活性水平長(cháng)達66周，目前隨訪(fǎng)仍在進(jìn)行中。此外，有證據表明，橫跨3個(gè)劑量組平均FVIII活性水平呈劑量依賴(lài)性增加。
2×10(12) vg/kg劑量組中，有5例患者FVIII活性水平在16-49%，隨訪(fǎng)時(shí)間為12-30周。根據輸注后12周的平均FVIII水平，這5例患者的平均FVIII活性為30%，總體ABR減少，總體AIR減少（基于第4周后的數據計算）。該劑量組中，另2例患者因發(fā)生免疫應答，導致FVIII水平下降至5%以下，這2例患者已經(jīng)從預防性治療轉為按需治療，并且ABR和AIR方面觀(guān)察到了有意義的減少，其中1例對口服類(lèi)固醇治療未表現出迅速應答，選擇入院而非門(mén)診接受2次靜脈輸注甲基強的松龍，該事件隨后得到解決。這些入院輸注事件符合嚴重不良事件的標準。
但值得注意的是，研究中12例患者中有7例因丙氨酸轉氨酶（ALT）升高超過(guò)基線(xiàn)、下降的FVIII水平和/或陽(yáng)性IFN-g酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)（ELISPOTs）接受了療程遞減的口服類(lèi)固醇激素治療。這7例患者中，類(lèi)固醇治療使ALT和ELISPOTs正?；?。除了上述2×10(12) vg/kg劑量組中的2例患者，口服類(lèi)固醇均使目標FVIII水平穩定。
基于迄今為止的總體結果，Spark公司計劃在2018年第四季度啟動(dòng)一項III期導入（run-in）研究，導入研究完成后，患者將接受2×10(12) vg/kg劑量SPK-8011治療。III期研究設計的更多細節將在Spark公司與美國FDA及歐盟EMA繼續討論之后確定，預計將在第四季度進(jìn)行。
Spark公司總裁兼首席科學(xué)官Katherine A表示，“SPK-8011的臨床有效性和安全性一直非常令人鼓舞，沒(méi)有觀(guān)察到FVIII抑制劑的產(chǎn)生。在12例受試者中，只有3例轉氨酶升高至正常上限以上，且沒(méi)有持續性轉氨酶升高的證據。我們相信，基于觀(guān)察到的免疫反應的速度和幅度，預防性類(lèi)固醇治療將能夠抑制這些反應，并將在2×10(12) vg/kg劑量SPK-8011治療的所有受試者中使FVIII的長(cháng)期表達水平高于12%。我們計劃在III期研究中實(shí)施這種類(lèi)固醇預防性治療方法。這些早期數據進(jìn)一步支持了SPK-8011對患者預后的顯著(zhù)影響，并使我們更接近于完全消除自發(fā)性出血的目標，同時(shí)有望幫助患者從終身定期輸注的治療負擔中解脫出來(lái)。”
此次SPK-8011最新數據中暴露出轉氨酶升高、類(lèi)固醇治療以及嚴重不良事件，因此投資者并不買(mǎi)賬。數據發(fā)布后，Spark公司股價(jià)應聲下挫29%，而競爭對手BioMarin則小幅上揚6.5%。
目前，在A(yíng)型血友病基因治療領(lǐng)域，BioMarin是Spark強有力的競爭對手，其基因療法valoctocogene roxaparvovec已經(jīng)率先進(jìn)入III期臨床開(kāi)發(fā)。今年5月，BioMarin對治療重度A型血友病的I/II期臨床研究數據進(jìn)行了更新，在6e13 vg/kg隊列中，凝血因子VIII輸注的需求持續顯著(zhù)減少，ABR減少97%，在第二年中沒(méi)有自發(fā)性出血并消除了目標關(guān)節中的所有出血。當前，BioMarin公司正在開(kāi)展6個(gè)臨床試驗評估該基因療法的潛力，其中包括2個(gè)III期臨床研究。
血友病是一種遺傳性出血性疾病，影響全球約40萬(wàn)人，該病是由于患者不能產(chǎn)生足夠的凝血因子以保障有效凝血，從而導致肌肉和主要臟器的反復出血。血友病主要有2種類(lèi)型，A型血友病是由凝血因子VIII缺乏或缺陷引起，B型血友病是由凝血因子IX缺乏或缺陷引起。若不進(jìn)行充分的治療，患者會(huì )反復發(fā)生持續或自發(fā)性出血，特別是在關(guān)節、肌肉或內臟器官中，長(cháng)期可導致患者殘疾。
在中國市場(chǎng)，上月底，拜耳的新藥Kovaltry獲得中國國家藥品監督管理局批準，用于A(yíng)型血友病兒童及成人患者的常規預防性治療、按需治療、圍手術(shù)期出血事件的管理。Kovaltry是一種未修飾的、全長(cháng)重組凝血因子VIII產(chǎn)品，在臨床試驗中每周2次或3次預防性用藥，能夠有效控制及預防A型血有病患者的出血事件。
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