腫瘤免疫治療的作用目標是人體自身的免疫系統，并不直接針對腫瘤細胞，這種新型的治療方法會(huì )促使人體T細胞等免疫細胞通過(guò)免疫反應對抗并清除腫瘤。2013 年《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為十大科學(xué)突破之首，免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代的腫瘤治療手段。從PD-(L)1抗體到CAR-T，腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)展正在改變許多癌癥類(lèi)型的治療標準，而且藥物開(kāi)發(fā)和癌癥治療的范式也常被重新書(shū)寫(xiě)。目前，大量新的在研品種和公司正在以史無(wú)前例的數量進(jìn)入腫瘤免疫治療領(lǐng)域。然而腫瘤免疫治療并非一鳴驚人，而是經(jīng)歷了136年的風(fēng)云征程，此外，免疫療法也存在諸多挑戰，制約其創(chuàng )新和進(jìn)一步發(fā)展。本文將從腫瘤免疫治療發(fā)展史和現狀兩方面解讀該療法的前世今生。

       一、腫瘤免疫治療發(fā)展史

       最近10年，免疫治療被譽(yù)為人類(lèi)最有希望攻克癌癥的手段，是研究人員的利器，是癌癥患者的希望，從PD-1到CAR-T，我們每天都在等待著(zhù)免疫治療的最新進(jìn)展，希望其可以早一步進(jìn)入臨床，減輕癌癥患者的痛苦。然而免疫療法并不是一蹴而就，在經(jīng)歷了136年的漫長(cháng)研發(fā)之旅，我們才真正找到了癌癥免疫療法運用的途徑。在這個(gè)過(guò)程中，無(wú)數的科學(xué)家不懈努力，才造就了我們今日看到的免疫療法。那么誰(shuí)建立了免疫系統體系，誰(shuí)第一個(gè)使用了免疫療法？第一個(gè)獲益的癌癥患者是誰(shuí)？這些問(wèn)題，我們都將從免疫治療的歷史中找到答案（圖1）。

       二、腫瘤免疫治療現狀

       2.1 腫瘤免疫治療品種眾多

       截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得美國FDA批準，并且有17種癌癥都至少有一種獲批免疫療法作為治療選擇（表1）。根據作用機制，位于紐約的癌癥研究所將這些腫瘤免疫治療品種分為六類(lèi)：（i）靶向T細胞的免疫調節劑，其作用于T細胞表面表達的抑制或激活分子（例如靶向CTLA-4、PD-1、CD40和GITR的品種）；（ii）作用于其他免疫細胞或腫瘤免疫微環(huán)境以釋放抗腫瘤免疫力的其他免疫調節劑（例如調節IFNAR、CSF1R、IDO1、A2AR和KIR的品種）；（iii）誘導抗原特異性抗腫瘤免疫的腫瘤**（例如sipuleucel-T）；（iv）通過(guò)工程化免疫細胞（例如T細胞）直接攻擊癌細胞的細胞療法（例如抗CD19的CAR-T細胞療法）；（v）依賴(lài)于直接殺死腫瘤和激活抗腫瘤免疫力的溶瘤病毒（例如T-VEC）；（vi）靶向CD3的雙特異性抗體，其將T細胞帶到靶向的腫瘤細胞中用于直接殺傷（例如blinatumomab）。

       除了獲批品種，目前也有大量的腫瘤免疫治療品種處于臨床和臨床前開(kāi)發(fā)階段。截至2017年9月，已經(jīng)有940個(gè)品種處于臨床開(kāi)發(fā)階段，1064個(gè)品種處于臨床前階段（圖2）。此外，還有3042個(gè)活躍的臨床試驗正在評估這些臨床階段的免疫療法，這些試驗計劃招募577076位病人。這些大量的有潛力的實(shí)驗療法、活躍的臨床試驗和正在計劃的病人招募都表明我們正在進(jìn)入一個(gè)能夠改變更多癌癥類(lèi)型標準療法的新時(shí)代。然而，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的快速擴張和變化莫測會(huì )給即使富有經(jīng)驗的臨床研究者帶來(lái)困惑，因為他們需要為病人選擇合適的治療方案。

       2.2 在研品種集中于某些靶點(diǎn)

       940個(gè)臨床階段的腫瘤免疫治療品種屬于462個(gè)不同的公司或者學(xué)術(shù)機構，這些品種針對271個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中一半的品種僅針對40個(gè)靶點(diǎn)（圖3）。例如，在164個(gè)靶向PD-1或PD-L1的藥物中，有50個(gè)處于臨床試驗階段（包括5個(gè)獲批品種），其中34個(gè)是單克隆抗體，表明這些臨床試驗之間具有顯著(zhù)的重復性。此外，臨床試驗中針對非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物有114種，其中98種是腫瘤**，且僅有sipuleucel-T（一種自體樹(shù)突狀細胞**）被批準用于前列腺癌（圖4）。這些品種龐大的數量對資源的效率帶來(lái)了挑戰，尤其是登記進(jìn)入臨床試驗的病人數量。腫瘤免疫療法的臨床研究如此擁擠，將會(huì )導致沒(méi)有病人被用來(lái)開(kāi)展臨床試驗。腫瘤免疫療法開(kāi)發(fā)和病人資源集中于某些靶點(diǎn)，而且一些靶點(diǎn)已經(jīng)有獲批的藥物，這一現狀很可能阻礙未來(lái)的創(chuàng )新。因此，倒不如投資這些珍貴的資源會(huì )更有效地加速癌癥治療的進(jìn)展。

       2.3 PD-1/L1組合療法試驗過(guò)度且多為研究員啟動(dòng)

       盡管已經(jīng)有五款抗PD-1/L1抗體藥物被批準，然而CRI的腫瘤免疫治療品種數據庫顯示，仍有大量的臨床試驗項目正在進(jìn)行并在大量招募病人。截至2017年9月，全球共有約1600個(gè)抗PD-1/L1品種在開(kāi)發(fā)中，涉及1502項臨床試驗，其中1105個(gè)是組合療法。這些1105種聯(lián)合療法是將抗PD-1/L1藥物與其他腫瘤免疫療法、靶向治療、化學(xué)療法、放化療相結合。值得注意的是，其中49個(gè)聯(lián)合試驗正式測試尚未獲得批準的品種，而大多數聯(lián)合試驗則集中在五個(gè)已批準的藥物上（圖4）。

       在1105種抗PD-1/L1藥物聯(lián)合試驗中，60%（1105種有655種）是由非企業(yè)力量發(fā)起，例如獨立的學(xué)術(shù)中心，政府機構，協(xié)作小組，非盈利組織（圖5）。研究員啟動(dòng)的研究更具有探索性并且多以單中心方式實(shí)施，平均每個(gè)試驗入選76例患者，而每個(gè)由企業(yè)發(fā)起的試驗則為257例患者。聯(lián)合試驗的大量增加歸因于研究者啟動(dòng)的腫瘤免疫治療試驗，這些試驗是小規模的單中心試驗以至于也許不能招募足夠的病人并產(chǎn)生高質(zhì)量的結果。

       2.4 CAR-T是細胞療法的主流，但仍存在許多挑戰

       根據不同的作用機制，細胞療法可以分為7類(lèi)：CAR-T，TCR-T，靶向非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或者腫瘤特異抗原（TSA）的自體循環(huán)T細胞，腫瘤浸潤T細胞（TIL），基于新技術(shù)（如誘導多能干細胞，CRISPR或者γδT細胞）的T細胞療法，來(lái)源于自然殺傷細胞（NK）或者自然殺傷T細胞（NKT）的細胞療法以及來(lái)源于其他細胞類(lèi)型的療法（如巨噬細胞或者干細胞）。根據CRI的腫瘤細胞療法數據庫，截至2018年3月，全球共有753項腫瘤細胞療法，其中378項處于臨床前階段，160項處于臨床I期，205項處于臨床II期，6項處于臨床III期，4項被批準（2項在美國，1項在韓國，另一項在意大利）。有趣的是，在753項細胞療法中，有404項是CAR-T療法（圖6）。從地理分布來(lái)看，美國和中國引領(lǐng)全球細胞療法開(kāi)發(fā)的步伐，分別有344項和203項細胞療法，占據所有細胞療法的73%（圖6）。大多數在中國開(kāi)發(fā)的CAR-T療法并非創(chuàng )新療法，而是局部制備的品種，與美國已經(jīng)批準或者晚期臨床階段開(kāi)發(fā)的品種具有很多的相似性。

       目前，腫瘤細胞療法涉及113個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中73個(gè)處于臨床試驗。CD19是CAR-T療法中的主要靶點(diǎn)，而非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）/腫瘤特異抗原（TSA）是其他類(lèi)型療法的主要靶點(diǎn)（圖7）。盡管靶向CD19或者BCMA（Bcell maturation agent）的CAR-T療法具有意想不到的臨床效果，但是仍存在許多挑戰，例如CAR-T在某些血癌患者中持續性較短；實(shí)體瘤中免疫抑制微環(huán)境的原因致使CAR-T在實(shí)體瘤中穿透性較差，腫瘤殺傷效應有限；CAR-T療法具有嚴重的副作用（細胞因子釋放綜合癥、神經(jīng)**和脫靶效應）；難于規?；苽?。

       腫瘤免疫治療目前的臨床圖譜展現了學(xué)術(shù)機構和工業(yè)界極大的熱情，該領(lǐng)域非常有潛力，而且有希望產(chǎn)生許多突破以改變多種癌癥類(lèi)型的標準療法。然而，這個(gè)領(lǐng)域也充滿(mǎn)了挑戰：許多腫瘤免疫治療品種集中于某些靶點(diǎn)（例如PD-1）；抗PD-1/L1聯(lián)合試驗之間是分裂的、不協(xié)調的；傳統的試驗設計不再適合臨床腫瘤免疫治療開(kāi)發(fā)的快速變化；研究者啟動(dòng)的小規模的單中心試驗也許不能招募足夠的病人，進(jìn)而影響高質(zhì)量結果的產(chǎn)生；CAR-T療法存在許多局限性。如果將腫瘤免疫治療真正應用于患者，多區域合作、嚴格遵循科學(xué)以及采取新穎的試驗設計將會(huì )是的方式