前幾天，我們介紹了FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士關(guān)于臨床試驗改革的最新講話(huà)。講話(huà)中，Gottlieb博士提到將推動(dòng)無(wú)縫臨床試驗的開(kāi)展，以求加快新藥上市的步伐。也正如其講話(huà)中提到的那樣，FDA日前出臺了一項關(guān)于“first-in-human”臨床試驗的指導性文件，征求多方意見(jiàn)。在這個(gè)文件中，我們得以一睹FDA對于臨床試驗改革的具體設想。

       新型臨床試驗的設計

       在我們熟知的臨床試驗階段中，1期臨床試驗的目的是確認在人體內，某款在研新藥的藥代動(dòng)力學(xué)情況，以及和劑量上升有關(guān)的副作用。如果可能的話(huà)，獲得早期療效的證據也是好的。因此在試驗的設計與進(jìn)行上，我們需要確保獲得關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)的足夠信息，才能指導后續設置嚴格對照、檢測安全性與療效的臨床試驗。一般來(lái)說(shuō)，1期臨床試驗招募的患者數目在20-80名左右。

       而在本次指南中，FDA提出了一個(gè)叫做FIH多擴大隊列試驗（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根據FDA的定義，這是指一類(lèi)first-in-human（即FIH）的臨床試驗，且使用起始劑量遞增的單一方案。此外，它還需要包括3個(gè)或以上的額外患者隊列，每一個(gè)隊列都應有具體的研究目標。這些目標可以包括對抗腫瘤活性的評估、在特定人群（如老年人或兒童，或是器官功能受損的患者）內對安全性劑量的評估、評估其他劑量、尋找和其他抗腫瘤藥組合使用的劑量、或是預估潛在生物標志物的數值。FDA也指出，一般而言，隊列與隊列之間的療效比較并不會(huì )在計劃之內，除非在最初的方案設計中，包含了預先設定的隨機分組與分析。

       機遇與風(fēng)險

       本次指南中提到的FIH多擴大隊列試驗，其目的就是為了將不同階段的臨床試驗無(wú)縫連接，加速藥物研發(fā)。一旦獲得潛在能帶來(lái)療效的劑量信息，研究人員就可以計劃啟動(dòng)獨立的隊列，并在該隊列中進(jìn)行通常在2期臨床里才會(huì )檢驗的臨床目標（比如抗腫瘤療效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的評估，哪怕尚未分析代謝和藥代動(dòng)力學(xué)的數據，都可以開(kāi)啟這些隊列。FDA指出，其目標是“讓高度有效的藥物盡快來(lái)到患者身邊”。

       FDA也考慮到了加速流程帶來(lái)的潛在風(fēng)險。因為這些試驗動(dòng)輒會(huì )招募成百上千人，但使用的藥物其安全性并沒(méi)有得到完全的闡明，療效也未知，因此FDA要求研究人員們建立一個(gè)全新的臨床試驗框架，方便數據的收集，實(shí)時(shí)評估和分享新出現的數據。這樣一來(lái)，我們就能及時(shí)知曉最新的安全性信息。通過(guò)這些措施，FDA期望能對患者進(jìn)行的保護，將風(fēng)險降到。

       此外，FDA也指出，由于在新框架下，試驗取得的數據還較為初步，因此存在錯誤解讀的可能，這也會(huì )帶來(lái)計劃外的額外分析。舉例來(lái)說(shuō)，研究人員可能被要求進(jìn)行隊列之間的比較，尋找合適的劑量，或是基于生物標志物篩選患者群體。這些分析可能會(huì )延緩臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程，因此也需要注意。

       隊列研究目標的思考

       我們在前文中提到，每一個(gè)單獨的隊列都應有自己具體的研究目標。根據這些研究目標，研究人員應當仔細地設計其中的要點(diǎn)，這包括了具體的終點(diǎn)、數據監管計劃、以及樣本大小等統計學(xué)考量。除此之外，FDA在本文件中還列舉了一些其他的潛在考量，供研究人員參考。

       2期臨床劑量的安全性：想要進(jìn)一步評估劑量安全性的隊列，應當考量從劑量上升研究中獲得的安全性與藥代動(dòng)力學(xué)數據。如果之前出現了限制劑量的潛在致命**，在進(jìn)行臨床試驗擴大之前，確認推薦的2期臨床劑量或許是需要的。

       評估初步抗腫瘤活性：研究人員應當在每一個(gè)人群中都考慮潛在的藥物作用機理與風(fēng)險。此外，研究人員還應當制定好統計分析的計劃，介紹如何制定樣本量、在缺乏療效的情況下中止試驗的規則、以及如何減少患者對無(wú)效藥物的暴露。與此同時(shí)，研究人員也應該不斷更新安全性的數據。

       評估藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)：這些隊列應當考慮的內容包括食物帶來(lái)的效應、器官失調的影響、以及和藥物的相互作用。

       進(jìn)一步確認劑量：研究人員應該考慮對兩種或以上的劑量進(jìn)行隨機分組，并給出樣本大小的選擇理由?，F有的安全性、活性、藥代動(dòng)力學(xué)信息也應被包括在內。

       發(fā)現生物標志物：研究人員應該給出使用特定生物標志物的理由，并使用已經(jīng)過(guò)驗證的體外診斷（IVD）技術(shù)。同時(shí)，研究人員需要明確獲取腫瘤樣本的手段、以及后續的測試研究計劃。FDA可能會(huì )要求研究者遞交IVD的分析驗證結果，以明確臨床試驗的結果是否能得到解讀。

       評估藥物產(chǎn)品的變化：如果在試驗中出現配方的改變，或是藥物經(jīng)歷了重要的生產(chǎn)變動(dòng)，研究人員需要附上特定的文件，以介紹他們將如何確認藥物的質(zhì)量有沒(méi)有出現明顯變化?；诜治鼋Y果，FDA可能會(huì )建議研究人員遞交全新的IND來(lái)測試新配方。

       評估多種藥物：無(wú)論是和已獲批的藥物聯(lián)用，還是和另一款在研新藥聯(lián)用，只有兩款藥物都取得初步安全性與活性數據后，才能啟動(dòng)該隊列。此外，研究方案中也應包括將這幾款藥物進(jìn)行聯(lián)用的理由。

       評估兒童群體中的藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性、以及活性的初步證據：如果一款新藥的機制表明它有望治療兒童癌癥，該隊列就值得認真考慮。其中需要的信息包括具體的**監管計劃、藥代動(dòng)力學(xué)的評估計劃、以及藥效學(xué)的研究目標。

       安全性的考量

       在本文件中，FDA在安全性考量方面，也做了四點(diǎn)補充。

       第一點(diǎn)是關(guān)于安全性的監控與報告計劃。研究者必須確保對研究有合適的監控，并確保研究與IND中的計劃和方案一致。為了確保安全性，研究者需要建立一個(gè)系統的方法。一旦出現嚴重的安全問(wèn)題，就需要做快速的溝通。在IND方面，也應當包含一個(gè)總結安全性數據的計劃。一旦發(fā)現新的安全性問(wèn)題，就應當進(jìn)行定期評估和遞交，以對方案中的一個(gè)或多個(gè)隊列進(jìn)行修改和調整。

       第二點(diǎn)是關(guān)于獨立的安全評估委員會(huì )。該委員會(huì )必須能根據復雜的研究方案，評估試驗的安全性。具體來(lái)說(shuō)，委員會(huì )的責任應涵蓋對安全性報告的分析、匯總所有的副作用、以及向IND申請者提供方案修改的建議，減少患者風(fēng)險。

       第三點(diǎn)是建立機構審查委員會(huì )或獨立的倫理委員會(huì )。只有在得到委員會(huì )的通過(guò)后，一項臨床試驗才能啟動(dòng)。此外，該委員會(huì )必須全程對臨床試驗進(jìn)行審查。而為了符合審查的要求，研究人員也必須提供積累的安全性數據等信息。

       第四點(diǎn)是知情同意文件。每當臨床試驗中產(chǎn)生新的信息，并可能會(huì )影響到患者志愿參與剩下的臨床試驗時(shí)，必須更新患者的知情同意文件。FDA可能會(huì )要求遞交原始文件和所有的更新文件，以確?；颊咧?。

       方案細則和與FDA的溝通

       對于FIH多擴大隊列試驗，FDA指出其方案應包括標準臨床試驗的所有元素。此外，研究人員還可以考慮是否需要更多的細節內容，使得FDA與其他機構（如機構審查委員會(huì )）能更好地評估患者的風(fēng)險、以及單個(gè)隊列的目標。

       FDA指出，由于在新的框架下，會(huì )出現短期內的大量患者招募，因此對于患者管理可能會(huì )出現一定的挑戰。如果不能提供足夠的信息以確?；颊叩陌踩?，臨床試驗可能會(huì )被暫停。

       具體而言，FDA將方案分成兩塊進(jìn)行討論。第一塊是初始遞交的方案，如IND的遞交。除了應有信息外，初始方案還應包括對每個(gè)隊列采用劑量的詳細計劃，信息流的具體模式（如數據收集、分析、以及傳播），和中期安全性與療效結果遞交的計劃。

       第二塊是對現有方案的增補。它應包括對所觀(guān)察到的副作用的詳細總結，非臨床的毒理或藥效數據，以及更新的知情同意文件。

       而為了提高溝通的效率，FDA也提出了幾點(diǎn)關(guān)于溝通的建議：

       研究人員必須在執行FIH多擴大隊列試驗前，與FDA進(jìn)行pre-IND的會(huì )議，討論研究計劃。在最初的IND遞交時(shí)，研究人員必須明確注明該試驗是否屬于本文件中提出的這一新類(lèi)型。

       研究人員需要在遞交任何增補方案的48小時(shí)前，通過(guò)郵件或電話(huà)通知項目管理人員。

       FDA強烈建議研究人員們在計劃啟動(dòng)增補方案的30天前告知FDA，以進(jìn)行安全性審核。

       在IND遞交的30天內，FDA或研究者可要求進(jìn)行電話(huà)會(huì )議，對增補方案進(jìn)行討論。

       總結

       正如FDA所言，該文件的目的是為“first-in-human”的臨床試驗提供設計和指導原則，以求加快癌癥藥物（包括生物藥）的開(kāi)發(fā)流程?？偨Y來(lái)說(shuō)，新型的臨床試驗將包括多個(gè)同時(shí)進(jìn)行的研究隊列，每一個(gè)隊列都能回答特定的研究問(wèn)題，譬如新療法的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、以及抗腫瘤活性。

       在加速新藥開(kāi)發(fā)進(jìn)程的同時(shí)，FDA也意識到了加快流程可能帶來(lái)的潛在風(fēng)險。因此，FDA制定了一系列細則，讓研究人員明確如何確?；颊叩陌踩?。FDA期待該指南能為醫藥公司、學(xué)術(shù)界、以及公眾提供所需要的信息與建議，并成為進(jìn)一步探討的起點(diǎn)。

       我們期待在新的框架下，臨床試驗在保障安全性的同時(shí)，其效率能得到大幅提高，早日讓更多新藥來(lái)到患者身邊。

       參考資料：

       [1] Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM616325.pdf

       [2] FDA局長(cháng)最新講話(huà)：臨床試驗改革勢在必行！

       原標題：關(guān)注！FDA發(fā)布最新臨床試驗改革指南（草案）