2013年，Renier Brentjens實(shí)驗室在Science Translational Medicine 上發(fā)表了一項研究，該項研究首次證明了CAR-T細胞療法治療成人急性白血病的巨大潛力，經(jīng)過(guò)治療的所有病人病情都出現了快速緩解。
“我們曾無(wú)數次的設想過(guò)這樣的場(chǎng)景，我們一直希望有一天能夠出現一款有效的藥物來(lái)治療這些無(wú)藥可醫的患者。但我們從未想過(guò)能有這樣一種療法，能夠使患者的病情以如此快的方式恢復，響應程度如此之高”， Brentjens說(shuō)。
Renier Brentjens是白血病領(lǐng)域的頂級專(zhuān)家，同時(shí)也是該項研究的第一作者。
2013年，當時(shí)還沒(méi)有CAR-T相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，該療法仍然處于試驗階段。當時(shí)接受過(guò)CAR-T療法治療的患者并不多，而且醫生已經(jīng)發(fā)現，使用CAR-T療法進(jìn)行治療之后，并不是所有類(lèi)型的腫瘤都能夠產(chǎn)生應答。
然而科研人員同時(shí)也發(fā)現，對于部分血液瘤患者來(lái)說(shuō)，CAR-T療法的療效極其出色。在此之前，Emma Whitehead就曾接受過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治療并且腫瘤完全消失。
這項研究中的五名患者的病情與Emma Whitehead 當時(shí)的病情比較類(lèi)似，他們都患有急性淋巴細胞白血病 (ALL)。
盡管CAR-T療法治療Emma Whitehead 獲得了成功，但在這項研究之前還沒(méi)有研究人員嘗試使用CAR-T療法治療成人ALL患者。
化療之后復發(fā)的ALL患者通常只有幾個(gè)月的生存期，而且出現復發(fā)的成人患者病情往往比兒童患者的病情更嚴重。而B(niǎo)rentjens的研究證明了CAR-T療法能夠使該類(lèi)患者的病情出現明顯緩解。
David Aponte是該項研究中五名入組患者中的一位。在入組接受治療之前他的病情已經(jīng)非常嚴重，然而在接受治療8天之后，他體內的腫瘤細胞卻完全消失了。
2011年11月的時(shí)候，Aponte被確診患有ALL，之后便是漫長(cháng)的化療。Brentjens在他開(kāi)始化療之前建議他保存自己的T細胞，以防之后有入組進(jìn)行T細胞相關(guān)療法進(jìn)行治療的需求。
一開(kāi)始的時(shí)候化療效果很好，但到了2012年夏天他的病情復發(fā)。經(jīng)歷了化療的痛苦折磨之后病情依然復發(fā)，這確實(shí)會(huì )讓人感到很絕望。之后他遵循Brentjens的建議參加了CAR-T細胞療法的臨床試驗。
接受治療最初的一段時(shí)間他并沒(méi)有出現明顯的反應，但在幾天之后他開(kāi)始出現高燒，體溫升到將近41度。
對于接下來(lái)一周發(fā)生的事情，他并沒(méi)有任何記憶，因為CAR-T療法治療后出現的細胞因子風(fēng)暴使他陷入了昏迷，將他送進(jìn)了ICU。8天之后，Aponte出院了，直到現在他依然沒(méi)有出現疾病復發(fā)。
靶向CD19的CAR-T療法產(chǎn)品上市證明了CAR-T療法的巨大潛力，但Brentjens的關(guān)注點(diǎn)并不只局限于淋巴瘤以及白血病。他在CAR-T治療領(lǐng)域的多個(gè)方向都在進(jìn)行探索。
CD19是CAR-T療法的一個(gè)非常好的靶點(diǎn)，但是靶向CD19的CAR-T療法只對部分B細胞相關(guān)血液瘤有效。Brentjens說(shuō)，多發(fā)性骨髓瘤會(huì )成為CAR-T領(lǐng)域的下一個(gè)突破口，靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品將會(huì )為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來(lái)變革。
但如何將CAR-T療法的治療范圍擴展到實(shí)體瘤領(lǐng)域，甚至是HIV治愈或者免疫排斥、自身免疫病等其他疾病領(lǐng)域，也是所有CAR-T領(lǐng)域的專(zhuān)家們一直在思考的問(wèn)題。
本周的《Nature Biotechnology》上線(xiàn)了一篇文章，Brentjens團隊對CAR-T細胞進(jìn)行了進(jìn)一步改造，使用能夠分泌PD-L1 scFv的armored CAR-T來(lái)克服實(shí)體瘤治療時(shí)的腫瘤微環(huán)境免疫抑制。
Brentjens說(shuō)，CAR-T領(lǐng)域正處于轉折點(diǎn)，到底能否將血液瘤領(lǐng)域的成功復制到實(shí)體瘤領(lǐng)域，有可能需要很長(cháng)一段時(shí)間的探索才能得到答案。
“我們很有可能會(huì )實(shí)現這一目標，但是探索的道路將不會(huì )一路坦途，”Brentjens這樣說(shuō)道。
Renier Brentjens是CAR-T療法的奠基性人物之一。在今年10月29-31日召開(kāi)的的2018國際細胞治療上海峰會(huì )上，Renier Brentjens將進(jìn)行《Armored CAR-T細胞能夠增強抗腫瘤活性及克服腫瘤微環(huán)境》的主題報告。
參考文獻：
1 Science Translational Medicine. 2013, (177): 177ra38.
2 Nature Biotechnology. doi:10.1038/nbt.4195.
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