自2014年Intercept的非酒精性脂肪肝炎（NASH）新藥Ocaliva IIb臨床研究取得優(yōu)異數據后，許多藥企參與到NASH的研發(fā)中，目前處于臨床III期試驗中的新藥有：Ocaliva、Selonsertib、Cenicriviroc和Elafibranor，而其中Ocaliva和Selonsertib被認為是首款獲批上市的主要競爭對手。
高血脂、高血糖、高血壓及肥胖等現代病很容易使肝 臟產(chǎn)生脂肪肝病變，形成非酒精性脂肪肝（NAFLD），而其中約20%會(huì )進(jìn)一步惡化為非酒精性脂肪肝炎（NASH），主要表現為肝 臟脂肪變性、炎癥、肝細胞氣球樣變和肝纖維化增加。NASH的特征是"無(wú)聲無(wú)息"，病情晚期或惡化之前NASH患者可能感覺(jué)良好，常常不知道自己患有該病，但NASH會(huì )給很多患者帶來(lái)永久性損傷，包括肝硬化和肝功能受損。
近期NASH臨床研究的潮起潮落
盡管醫療需求迫切，然而迄今為止FDA尚未批準任何藥物用于NASH治療。但自2014年Intercept的NASH新藥Ocaliva取得優(yōu)異的中期臨床數據后，許多藥企參與到NASH的研發(fā)中，目前已經(jīng)有4款新藥處于臨床III期研究中，回顧今年關(guān)于NASH的早期臨床試驗的研究進(jìn)展，有坎坷也有收獲。
2018年8月10日，Gemphire Therapeutics宣布終止其Gemcabene的兒童性NAFLD臨床IIa期研究，由于最早接受Gemcabene治療的3名患者的肝 臟脂肪水平有所增加，研究人員認為這與Gemcabene有關(guān)并對患者安全產(chǎn)生風(fēng)險，Gemcabene在成人與兒童中的表現相差很大。此外，8月8日Gemphire表示FDA不同意其開(kāi)展Gemcabene進(jìn)一步的長(cháng)期臨床試驗，直到安全性數據審查結束。同時(shí)就在上個(gè)月，Shire悄悄放棄其已處于臨床II期研究的新藥volixibat，這款藥物此前還曾經(jīng)獲得FDA的快速通道認定，對于為什么終止volixibat的研發(fā)，Shire只字未提。
今年的首個(gè)國際非酒精性脂肪肝炎日，2018年6月12日，Galmed Pharmaceuticals宣布，其口服NASH療法Aramchol獲得了積極的IIb期臨床數據，滿(mǎn)足了FDA的監管批準終點(diǎn)，正準備開(kāi)展臨床III期試驗。此前，6月初Madrigal Pharmaceuticals宣布評估NASH新藥MGL-3196的II期臨床試驗獲得積極結果，目前也正在向臨床III期推進(jìn)MGL-3196。
角逐首款上市NASH藥物，Ocaliva or Selonsertib？
2014年，有報告指出全球NASH治療藥物市場(chǎng)的規模到2024年預計將超過(guò)300億美元，此外EvaluatePharme則預測全球NASH藥物的市場(chǎng)規模在2025年可以達到400億美元美元。當丙肝市場(chǎng)已經(jīng)被占領(lǐng)并開(kāi)始萎縮后，NASH市場(chǎng)被認為是一片大有可為的天地，具有極大的市場(chǎng)潛力。
雖然現階段FDA和EMA均還未批準用于治療NASH的新藥，但目前已有4款處于臨床III期的NASH新藥，并且將2019年上半年陸續揭曉研究結果，這4款新藥主要有：Intercept的Ocaliva、Gilead的Selonsertib、Allergan的Cenicriviroc以及Genfit的Elafibranor。上述這4款新藥中，Ocaliva和Selonsertib被認為是最有可能最早上市的候選藥物。
（圖片來(lái)源于參考來(lái)源）
奧貝膽酸（Ocaliva，OCA）是由Intercept研發(fā)的一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，可以提高胰島素敏感性、減少肝脂肪變、炎癥和纖維化，在此前的II期臨床試驗中，治療組NAS評分下降2分的比例顯著(zhù)高于安慰劑組，并且肝纖維化無(wú)惡化趨勢。
Selonsertib是由Gilead研發(fā)的ASK1抑制劑，其在A(yíng)ASLD 2016年會(huì )公布的數據顯示，NASH患者接受Selonsertib治療24周后，在肝 臟疾病嚴重程度多個(gè)評價(jià)指標方面均表現出明顯改善。
Cenicriviroc（CVC）是由Alleragan開(kāi)發(fā)的一種CCR2/CCR5趨化因子受體阻斷劑，能調節肝 臟炎癥反應和肝纖維化之間的相互作用。在一項為期2年的IIb期國際多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，289例成年NASH患者應用了CVC，第一年的初步結果顯示該藥能改善肝纖維化程度而不加劇NASH，并且安全性良好。
Elafibranor是Genfit旗下的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α和受體-δ雙重受體激動(dòng)劑，在安慰劑為對照IIb期臨床試驗中，120mg/d的Elafibranor持續一年可以讓ITT人群NASH緩解且不伴肝纖維化惡化，活動(dòng)期的進(jìn)展性NASH患者效果尤其顯著(zhù)。
在一段時(shí)間內，Intercept（Ocaliva）和Genfit（Elafibranor）是被外界認為在NASH開(kāi)發(fā)競賽中進(jìn)度最領(lǐng)先的兩家藥企，奧貝膽酸于2015年9月正式啟動(dòng)III期臨床研究Regenerate，Elafibranor于2016年3月宣布III期RESOLVE-IT研究已正式入組第1例患者?；颊哒心际桥R床試驗中的一個(gè)難題，2017年2月，Intercept與FDA溝通后將原來(lái)滿(mǎn)足中期分析條件的患者入組人數從1400人改為750人；2017年4月，Genfit也宣布其III期研究RESOLVE-IT患者招募進(jìn)度緩慢，預計將延遲4-6個(gè)月，需要2018年第一季度才能招滿(mǎn)1000病人。
要想成為First-in-class，III期臨床研究的時(shí)間跨度就變得很重要。Elafibranor在患者招募過(guò)程中就已經(jīng)有了延遲，此外Elafibranor的III期研究的給藥周期為68周，其關(guān)鍵性數據可能在2019年年末才能得到。雖然Ocaliva在患者招募中沒(méi)有受阻，卻具有72周的III期臨床試驗周期，相較而言2016年10月獲批開(kāi)展臨床III期研究的Selonsertib的給藥時(shí)間僅為48周。最后一個(gè)處于臨床III期A(yíng)lleragan的Cenicriviroc，由于其一項兩年的II期研究某一終點(diǎn)未能達到，2017年經(jīng)過(guò)FDA細致審查后才開(kāi)展III期臨床研究，2019年是否會(huì )III期研究結果還說(shuō)不定。
綜上所述，首款獲批上市的NASH新藥只可能在Ocaliva和Selonsertib中產(chǎn)生。比較這兩種新藥，Ocaliva已經(jīng)獲批與熊去氧膽酸聯(lián)用治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）成人患者，具有一定的市場(chǎng)優(yōu)勢，但一項NASH II臨床試驗中奧貝膽酸組發(fā)生瘙癢不良反應的概率高于安慰劑（23% vs 8%）。
Gilead在肝病市場(chǎng)具有豐富的經(jīng)驗，同時(shí)除去正處于III期研究的Selonsertib外，Gilead還有兩款I(lǐng)I期候選藥物ACC抑制劑GS-0976和FXR激動(dòng)劑GS-9674，這為后續開(kāi)展NASH的組合療法做下鋪墊；在一項調查中當醫生們還被問(wèn)及Selonsertib對纖維化的快速改善將如何影響他們在Ocaliva和Selonsertib之間的選擇時(shí)，醫生們傾向于使用Selonsertib。如果保持與以往臨床研究類(lèi)似的數據，當Ocaliva和Selonsertib同時(shí)面對FDA的審查時(shí)，Selonsertib的勝算會(huì )更大些。
參考來(lái)源：Liver disease is set for its pivotal year
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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