8月10日，美國FDA宣布批準第一款基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)的治療藥物——patisiran，適用于一種損傷心臟、神經(jīng)功能的罕見(jiàn)病。其中，RNAi技術(shù)可以針對性沉默與疾病相關(guān)的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達。
這是自20年前RNAi技術(shù)被發(fā)現以來(lái)，首個(gè)被證實(shí)有臨床價(jià)值并獲批上市的RNAi藥物。“它是RNAi領(lǐng)域的一大里程碑。” RXi制藥公司的業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)部主管 James Cardia評價(jià)道。
首個(gè)RNAi藥物
Patisiran由Alnylam公司研發(fā)通過(guò)沉默與罕見(jiàn)疾病——遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉甲狀腺素蛋白（TTR）在體內積累，進(jìn)而防止心臟和神經(jīng)功能受損。遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性影響著(zhù)全世界約5萬(wàn)人的健康和生命，患者從癥狀發(fā)作開(kāi)始時(shí)，平均壽命為2.5 - 15年。
Alnylam通過(guò)將裝載有短鏈干擾RNAs的脂質(zhì)納米顆粒注入肝 臟，阻止異常蛋白表達。2017年，Patisiran曾獲FDA突破性療法認定。
在巴西利亞大學(xué)研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida認為，這一款藥物的獲批意味著(zhù)藥理學(xué)教科書(shū)需要重新編寫(xiě)。“未來(lái)，我們將獲得更多的此類(lèi)藥物。”他預期道。
20年努力
1998年，科學(xué)家們首次在線(xiàn)蟲(chóng)體內證實(shí)RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學(xué)家——斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
但是，將RNAi技術(shù)應用于醫學(xué)，科學(xué)家們首先需要解決：如何將RNA分子安全有效的運送至目標器官？他們需要找到一種方法阻止RNA在血液中降解，防止它被腎 臟過(guò)濾掉，并允許其離開(kāi)血管從而擴散至組織中。“事實(shí)證明，這是一個(gè)遠比我們預期要困難得多的問(wèn)題。” 致力于RNAi研發(fā)的Dicerna公司首席執行官Douglas Fambrough表示道。
隨著(zhù)研究頻頻受挫，投資者們開(kāi)始失去信心。2008年，紐約投資銀行Piper Jaffray的分析師Edward Tenthoff建議他的客戶(hù)停止購買(mǎi)Alnylam股票，他表示：“我們在技術(shù)上看到了希望，卻沒(méi)辦法兌現。”
到2010年，大型制藥公司都對RNAi藥物研發(fā)失去興趣。2016年，RNAi領(lǐng)域再受重創(chuàng )——Alnylam的在研藥物在一項臨床試驗中出現了患者死亡事件，于是放棄了其領(lǐng)先的一個(gè)RNAi項目。
但是絕境逢生，包括Alnylam在內的一些RNAi公司開(kāi)始解決RNA運輸的問(wèn)題，Tenthoff開(kāi)始鼓勵投資者再次購買(mǎi)股票。Alnylam嘗試了許多傳遞途徑和目標器官，例如將RNA分子包裹在脂肪納米顆粒中，或者通過(guò)化學(xué)修飾RNA以確保其能夠安全度過(guò)血液循環(huán)。
RNAs以這些方式被保護，并被注射到血液中，往往會(huì )在腎 臟和肝 臟中積累。這促使公司研究了主要由肝 臟產(chǎn)生的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）。在臨床試驗中，225名表現出神經(jīng)損傷跡象的遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者在接受治療之后，平均步行速度顯著(zhù)提高。而安慰劑組的行走速度下降。
未來(lái)
紐約洛克菲勒大學(xué)的生物化學(xué)家、公司聯(lián)合創(chuàng )始人Thomas Tuschl認為，未來(lái)我們能夠超越肝 臟。Quark制藥公司正在檢測針對腎 臟、眼睛中的蛋白質(zhì)的RNAi療法，而位于加州帕薩迪納的Arrowhead制藥公司正在研發(fā)一種可吸入式的RNAi療法，用于治療囊性纖維化。
“對于RNAi的未來(lái)，我從來(lái)沒(méi)有像現在這樣樂(lè )觀(guān)過(guò)。” Fambrough表示道。
RNA傳遞技術(shù)的進(jìn)步也可能讓開(kāi)發(fā)基于CRISPR-Cas9技術(shù)的基因編輯療法的研究人員受益。和之前的RNAi一樣，CRISPR-Cas9已經(jīng)成為遺傳學(xué)實(shí)驗室的一種常見(jiàn)工具。但是距離真正臨床應用，CRISPR依然有很長(cháng)的路要走——類(lèi)似于傳統藥物，RNAi療法會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而分解。然而，基因編輯的目的是永久性的，這無(wú)疑放大了對安全性的擔憂(yōu)。
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