新聞事件
今天的《自然》雜志發(fā)表了一篇Scripps合成大牛Phi Baran的文章。他設計了一個(gè)巧妙的策略，把環(huán)加成反應的復雜性、碳碳偶聯(lián)反應的靈活性和多樣性結合在一起，加上手性去對稱(chēng)技術(shù)，快速合成了80多個(gè)復雜、多樣、富含sp3雜化碳原子的有機小分子類(lèi)藥化合物，包括6個(gè)天然產(chǎn)物。作者以馬來(lái)酸酐作為起點(diǎn)，用多個(gè)已知環(huán)加成反應合成不同大小的碳環(huán)和雜環(huán)，然后去對稱(chēng)同時(shí)立體選擇性引入多個(gè)手性中心。最后利用自由基碳碳偶聯(lián)反應（RCC）分步引入兩組多樣性取代基，完成復雜多樣化合物庫的建造。這樣建造的分子骨架富含sp3雜化碳原子，應該有更好的理化性質(zhì)。
藥源解析
最近提出“結合為中心”小分子藥物研發(fā)理念的Stuart Schreiber曾在20年前提出一個(gè)當時(shí)很新穎的概念叫做多樣性為目標合成技術(shù)（diversity oriented synthesis，DOS），區別于以單個(gè)分子為目標的復雜天然產(chǎn)物全合成、也區別于合成大量高度類(lèi)似化合物的組合化學(xué)。有機化學(xué)技術(shù)可以合成少數非常復雜的化合物、也可以合成大量簡(jiǎn)單或高度類(lèi)似化合物，但合成大量既復雜又彼此差異較大的多樣化化合物非常困難。Schreiber當時(shí)提出的DOS和今天Baran的策略本質(zhì)一模一樣，只是Baran用的這個(gè)序列確實(shí)可以合成更多分子骨架。很多合成化學(xué)家都會(huì )在全合成的中后期做一些復雜中間體衍生物研究SAR，有些時(shí)候甚至在全合成最困難的最后幾步把合成項目變成藥化項目，也和這個(gè)理念類(lèi)似。Danishefsky 把這個(gè)策略叫做Diverted total synthesis，施貴寶利用這個(gè)策略找到抗癌藥ixabepilone。
這個(gè)發(fā)表在《自然》這樣高端雜志的工作也只合成了十來(lái)個(gè)分子骨架、不到100個(gè)類(lèi)似物。作為對照DEL現在的記錄是一鍋做出40萬(wàn)億化合物，可見(jiàn)同時(shí)獲得分子復雜性和多樣性的難度。環(huán)加成反應可以高效引入分子復雜性、但難以建造很多分子骨架，事實(shí)上用這個(gè)反應序列再建造新分子骨架將十分困難。碳碳偶聯(lián)反應可以引入很多側鏈、但對分子多樣化和復雜性貢獻有限。這個(gè)工作的另一個(gè)高難的地方是所有關(guān)鍵反應都是碳碳鍵生成反應。有機化合物根據定義是含碳、氫的化合物，常見(jiàn)有機化合物的大多數原子為碳原子。（化學(xué)、區域、立體）選擇性生成碳碳鍵是有機合成的最難點(diǎn)因為反應中心太多，每個(gè)反應中心都需要單獨活化。以至于提出點(diǎn)擊化學(xué)的另一位Scripps大牛Sharpless認為碳碳鍵應該由生物體合成，化學(xué)家應該只開(kāi)發(fā)效率較高的碳雜原子鍵的建造。雖然RCC可以引入很多側鏈，但與形成碳雜原子鍵比還是效率差很多。
文章的一個(gè)賣(mài)點(diǎn)是富含sp3雜化原子。雜化是化學(xué)鍵理論的一個(gè)概念，碳原子有四個(gè)外層電子，基態(tài)分布是兩個(gè)在1s軌道、兩個(gè)在2p軌道。如同你有一套三室一廳的房子和四個(gè)沙發(fā)，平時(shí)根據需要兩個(gè)沙發(fā)放客廳、另外兩個(gè)分別放在兩個(gè)臥室（另一個(gè)臥室沒(méi)有沙發(fā)）。但發(fā)生化學(xué)反應時(shí)這兩類(lèi)軌道要雜化，sp3是雜化的一種、即四個(gè)軌道混合在一起分成四份等同軌道與其它原子成鍵。這類(lèi)似你把三室一廳打通然后四個(gè)角各放一個(gè)沙發(fā)。雜化和藥物設計有嘛關(guān)系呢？大概10年前Lovering分析了在開(kāi)發(fā)不同階段藥物的sp3雜化碳原子分布發(fā)現越接近上市的藥物sp3碳原子比例越大，有可能是有某些成藥優(yōu)勢。后來(lái)多個(gè)研究顯示sp3碳原子比例高的化合物水溶性、過(guò)膜性、代謝穩定性都更高。一般口服小分子藥物含40%左右sp3碳原子。
這個(gè)工作對于建造多樣化復雜小分子化合物庫是個(gè)重要貢獻，但是這個(gè)策略也只是小幅度提高了合成效率，可及范圍與廣袤的化學(xué)空間比還是滄海一粟。據估計分子量在藥物水平的穩定化合物理論數字在10的60次方左右，分子骨架雖然沒(méi)有標準定義但也是天文數字。這種一次建造十來(lái)個(gè)骨架的策略雖然比一次一個(gè)骨架的線(xiàn)性合成更高效，但顯然還難以有效拓寬復雜多樣性化合物庫建造的瓶頸。后來(lái)并未有太多人參與DOS的發(fā)揚光大工作可能也是意識到雖然在技術(shù)上是個(gè)進(jìn)步、但對解決實(shí)際問(wèn)題還是杯水車(chē)薪。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
