長(cháng)壽是人類(lèi)不懈追求的，目前已有藥物進(jìn)入臨床試驗，在未來(lái)幾年極有可能上市的。資本市場(chǎng)也很看重抗衰老藥物的研發(fā)，有大筆資金投資到該領(lǐng)域，各大制藥公司紛紛轉向抗衰老藥物，創(chuàng )業(yè)公司也迅速成長(cháng)，如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已有管線(xiàn)藥物進(jìn)入臨床試驗。美國生物技術(shù)公司resTORbio于2016年成立，專(zhuān)注于人類(lèi)抗衰老藥物研發(fā)，目前已有兩款抗衰老mTORC1抑制劑處于臨床試驗中，Unity Biotechnology公司成立于2011年，也有兩款藥物處于臨床I期。CohBar公司成立于2007年，已有一款藥物處于臨床I期。
已進(jìn)入臨床的抗衰老藥物一覽表（數據來(lái)源：nature review drug discovery）
抗衰老藥物研究方向
通過(guò)短壽命動(dòng)物模型研究，有超過(guò)2000種基因對機體壽命有影響，每種基因與它聯(lián)系的通路調節著(zhù)生物體，進(jìn)而影響生物體的壽命。例如，低水平的IGF信號傳導會(huì )導致與壽命相關(guān)的疾病，如癌癥、自身免疫病、阿爾茲海默病等，壽命的基因調節涉及面很廣，包括人類(lèi)營(yíng)養、藥品、日用化妝品都可能會(huì )影響到基因的表達、調節。已經(jīng)鑒定出數百種調節衰老壽命的基因，大部分參與常見(jiàn)的信號傳導途徑，如胰島素信號傳導、自噬、氧化磷酸化和TOR信號傳導都會(huì )涉及壽命的調節。并且延長(cháng)壽命途徑往往是進(jìn)化上保守的，破壞胰島素IGF1途徑，可以延長(cháng)酵母、蠕蟲(chóng)、蒼蠅和小鼠的壽命，IGF1R突變也與人類(lèi)長(cháng)壽有關(guān)。因此，進(jìn)化上保守基因的信號通路是藥物發(fā)現的重要目標。
最鮮明的例子是SIRT1（白藜蘆醇的靶點(diǎn)）與TOR（雷帕霉素靶點(diǎn)）。TOR被抑制后，無(wú)論酵母還是哺乳動(dòng)物，它們的壽命都延長(cháng)了。之后，人們做了臨床試驗，但是卻出現了意外，Novartis公司發(fā)現，雷帕霉素會(huì )提高老年志愿者的免疫功能，進(jìn)而出現嚴重的副作用。于是，研究人員合成它的類(lèi)似物，命名為“Rapalogs”， 2017年，Novartis將這項工作轉交給resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑制劑，如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。
然而，白藜蘆醇卻沒(méi)有像雷帕霉素那么好運，2008年葛蘭素史克公司（GSK）花費7.2億美元購買(mǎi)了研究白藜蘆醇的公司Sirtris，然而實(shí)驗結果卻令GSK大失所望，白藜蘆醇不能延長(cháng)小鼠研究的壽命，之后這項研究被逐漸關(guān)閉。
提到衰老的研究，不得不提端粒，它是一種染色質(zhì)末端的蛋白質(zhì)。在小鼠試驗中，它隨著(zhù)細胞的分裂、年齡的增長(cháng)而縮短。端粒酶可以調控端粒的長(cháng)度，過(guò)度表達端粒酶則使24%的小鼠壽命高于平均值，且不會(huì )造成癌癥的發(fā)生，這也是一直支撐著(zhù)研發(fā)活化端粒酶療法的實(shí)驗依據。
此外，Everon Biosciences公司發(fā)現，表達p16Ink4a的大部分細胞是衰老相關(guān)巨噬細胞（SAMs），可以有效清除體內已衰老細胞。他們隨即研究SAMolytic因子，以期改變人體衰老狀態(tài)。而Siwa Therapeutics公司則專(zhuān)注于衰老細胞標志物的研究，識別并清除衰老細胞。有些公司相信蛋白質(zhì)穩態(tài)的觀(guān)點(diǎn)，Proteostasis Therapeutics公司專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)控制蛋白質(zhì)在體內平衡的藥物，旨在針對遺傳和退行性疾病的治療，但他們開(kāi)發(fā)的第一個(gè)候選藥物RT001，已在臨床試驗中失敗。而Cohbar公司的線(xiàn)粒體MOTS-c肽的類(lèi)似物已開(kāi)始進(jìn)行臨床I期試驗。
進(jìn)入臨床試驗的藥物
****是治療2型糖尿病的藥物，該藥減少肝糖原的產(chǎn)生與胰島素敏感性的增加。近年來(lái)的臨床前數據顯示，它可以使線(xiàn)蟲(chóng)壽命提高57%，使小鼠壽命提高6%，大鼠壽命提高2%。它的作用機理包括減少DNA損傷、細胞衰老與線(xiàn)粒體氧化。雖然****不像其他化合物那樣有非常明顯的效果，但是從臨床數據來(lái)看，他至少是很安全的一個(gè)藥，****極有可能被FDA批準用于抗衰老的使用。
人體衰老后，不可避免地發(fā)生免疫功能下降的狀況，resTORbio公司專(zhuān)注于mTOR信號通路的研究，前面已經(jīng)提到TOR抑制劑影響壽命，這是一種調節衰老的進(jìn)化保守途徑，并且提高人體免疫反應。該公司重點(diǎn)研發(fā)RTB101，一種可以口服的mTORC1抑制劑，單獨使用或者聯(lián)合其他mTOR抑制劑，可以有效改善老年人免疫功能，減少老年人呼吸道感染等疾病的發(fā)生率。今年7月，臨床試驗IIb期結果顯示，652名老年志愿者的呼吸道感染率下降了30%。
在19世紀后期， Weismann認為細胞可能具有有限的分裂潛力，在20世紀60年代，LeonardHayflick發(fā)現許多細胞在分裂50次后便失去了分裂的能力。根據這一理論，選擇性地殺死已經(jīng)停止分裂的衰老細胞將會(huì )延長(cháng)生物體壽命。Unity Biotechnology公司致力于開(kāi)發(fā)選擇性清除衰老細胞的療法，重點(diǎn)為骨關(guān)節炎、眼科與肺部感染提供局部治療。UBX0101是骨關(guān)節炎治療藥物，目前處在臨床I期試驗中，研究表明UBX0101通過(guò)阻斷MDM2和p53之間的抗細胞凋亡相互作用，而誘導衰老細胞凋亡。UBX1967主要用于眼科疾病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼與老年黃斑變性。
Cohbar公司主要專(zhuān)注于與年齡有關(guān)的體內代謝紊亂。其代表藥物CB4211已經(jīng)進(jìn)行I期臨床試驗。CB4211是一種新型的MOTS-c類(lèi)似物，于2012年發(fā)現的天然線(xiàn)粒體多肽。MOTS-c在代謝調節中起著(zhù)重要作用，有促進(jìn)代謝穩態(tài)并減少肥胖和胰島素抵抗的作用。在臨床前研究中，CB4211已顯示出治療NASH（脂肪性肝炎）的顯著(zhù)治療潛力，改善甘油三酯水平，對NAFLD（非酒精性脂肪肝）和NASH相關(guān)的肝酶標記物和肥胖癥具有有利影響，與市場(chǎng)在售的減肥藥相比，它具有更強地減肥效果。
抗衰老藥物研發(fā)展望
雖然我們已經(jīng)知道有超過(guò)2000種基因有壽命調節作用，有超過(guò)400種化合物對模式生物的壽命有延長(cháng)，但是人類(lèi)并非是線(xiàn)蟲(chóng)或小鼠，也許在動(dòng)物身上發(fā)生奇跡的藥物在人體內卻是一堆“垃圾”。雖然我們有先進(jìn)的藥理實(shí)驗技術(shù)，但是大部分藥物在人體內的重現性卻很差。衰老的觀(guān)察時(shí)間比較長(cháng)，而臨床所需資金隨著(zhù)時(shí)間的積累而增加，每一項都制約抗衰老藥物的發(fā)展?？上驳氖?，新技術(shù)的出現為藥物研發(fā)的成功減少了障礙，隨著(zhù)首類(lèi)藥物的臨床試驗的開(kāi)展，將為后來(lái)藥物的研發(fā)提供寶貴的經(jīng)驗。
參考資料：
1.The Business of Anti-Aging Science
2.Anti-ageing pipeline starts to mature
3. Genome-EnvironmentInteractions That Modulate Aging: Powerful Targets for Drug Discovery
4.https://www.cohbar.com
5.https://www.restorbio.com
6.https://unitybiotechnology.com
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