新聞事件
今天輝瑞在歐洲心臟病協(xié)會(huì )年會(huì )和NEJM同時(shí)公布了其小分子ATTR藥物tafamidis的一個(gè)三期臨床試驗詳細結果。這個(gè)名叫ATTR-ACT的三期臨床招募441位患者，比較20毫克、80毫克兩個(gè)劑量與安慰劑對全因死亡和心血管住院率影響。結果用藥30周用藥組（兩個(gè)劑量合并統計）比安慰劑降低30%死亡率（包括真正死亡、心臟移植、和人工心臟）、降低32%心臟病住院率。這雖然是個(gè)非常陽(yáng)性的結果，但其中有不少細節令投資者認為ATTR領(lǐng)域的爭奪還遠沒(méi)有結束，Alnylam已經(jīng)上市的RNAi藥物Onpattro、甚至Ionis的ASO藥物inotersen可能最后占上風(fēng)。今天輝瑞股票下滑2%，ALNY上揚16%， IONIS上揚8%。
藥源解析
據專(zhuān)家預測Tafamidis的峰值銷(xiāo)售為6億美元，今天投資者在三期結果陽(yáng)性情況下仍然令輝瑞市值損失2%（約50億美元）有點(diǎn)不夠矜持。而ALNY在這個(gè)領(lǐng)域無(wú)論誰(shuí)家有喜事他家都股票上揚也說(shuō)明Onpattro確實(shí)比較堅挺。去年inotersen的NEURO-TTR三期臨床試驗中達到一級、二級終點(diǎn)那天ALNY也上揚16%。但今天IONIS搭順風(fēng)車(chē)也漲了8%。
ATTR可大概分成兩類(lèi)。一種是遺傳性ATTR（hATTR），是因為轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）變異導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在組織蓄積。另一種是老年性ATTR （SSA），即雖然TTR 無(wú)變異但也可能因蛋白年久失修而無(wú)法形成足夠穩定的功能性四聚體。這是一種更常見(jiàn)的類(lèi)型，檢出率很低、所以潛在市場(chǎng)更大。ATTR主要有兩類(lèi)臨床表現，即心臟損傷和神經(jīng)損傷。ALNY的Onpattro在美國的適應癥是相對罕見(jiàn)的hATTR人群的神經(jīng)損傷、但在歐洲已經(jīng)獲得CHMP在神經(jīng)、心臟損傷的推薦。Tafamidis是個(gè)口服小分子藥物，其作用機理是與ATTR四聚體結合增加其穩定性。而Onpattro是個(gè)RNAi藥物，其機理是降低ATTR的合成。
目前看Tafamidis可能獲得的適應癥比Onpattro寬不少，降低30%死亡率和住院率達到了投資者預期，那為什么投資者還對它橫挑鼻子豎挑眼呢？這主要是因為ATTR-ACT試驗結果漏洞較多、Tafamidis為競爭產(chǎn)品留下太多可分割空間。ATTR-ACT包括106位hATTR患者和335位SSA患者，但hATTR人群療效沒(méi)有達到統計顯著(zhù)。今天20毫克、80毫克兩個(gè)劑量組合并報道，令人懷疑缺少量效關(guān)系。另外療效出現較晚，令人質(zhì)疑該產(chǎn)品起效速度太慢。與Onpattro人群比今天這個(gè)試驗的病人病情也相對輕微，1/3是中度患者。用藥組一個(gè)衡量心臟功能的指標NT-proBNP水平有所升高，而Onpattro令這個(gè)指標下降55%。另外Tafamidis曾經(jīng)在6年前申請用于A(yíng)TTR神經(jīng)損傷治療但因數據不足被FDA拒絕。而Onpattro現在雖然只有hATTR的神經(jīng)損傷標簽，但專(zhuān)家普遍認為會(huì )擴展到心臟損傷，只是需要多少新數據。
這些因素單拿出來(lái)都不是大事兒，如hATTR沒(méi)達到統計顯著(zhù)可能是因為樣本太小，沒(méi)有量效關(guān)系可能是靶點(diǎn)在低劑量已經(jīng)飽和，NT-proBNP只是個(gè)探索性終點(diǎn)，ATTR這樣異質(zhì)性疾病不同機理對不同臨床癥狀（心臟vs神經(jīng)損傷）有不同影響也說(shuō)得通。但這些因素合在一起令人還是有點(diǎn)心里打鼓，當然Tafamidis如果沒(méi)有這些缺點(diǎn)復雜的RNA藥物就成了笨拙的戈德堡機械、殺雞用的宰牛刀。Tafamidis的口服優(yōu)勢不可忽視，而RNA藥物只能注射。ATTR是個(gè)復雜疾病，不同機理藥物從不同角度解決這個(gè)難題、都獲得一定份額合情合理。當然每個(gè)產(chǎn)品的期望值投資者會(huì )根據數據做出即時(shí)調整。
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