經(jīng)過(guò)4個(gè)月的公開(kāi)征求意見(jiàn)，為保證商業(yè)化生產(chǎn)批次樣品與BE研究批次樣品質(zhì)量和療效一致性的《注冊分類(lèi)4、5.2類(lèi)化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》8月30日正式在CDE掛網(wǎng)發(fā)布。
記者對比了試行版本和征求意見(jiàn)稿的五個(gè)條款，稍有修改的是，意見(jiàn)稿中原研藥改為了參比制劑，其他要求基本上一致：
一是對片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計，下同）應不得低于10萬(wàn)制劑單位。對散劑、顆粒劑，BE研究批次樣品批量應不得低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10。
二是不符合上述要求的，應按上述要求進(jìn)行批量放大的補充研究。原則上，放大研究應在同一生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行。如生產(chǎn)設備發(fā)生改變，生產(chǎn)設備的工作原理應保持一致。此外，應將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量一致性對比研究。經(jīng)綜合評估后認為放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，認可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的批量；經(jīng)綜合評估認為研究資料不能證明放大研究批次的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，應采用符合批量要求的樣品重新進(jìn)行BE研究。
三、特殊情況下，如用于罕見(jiàn)病治療的藥物、按國家規定進(jìn)行管制的藥物，BE研究批次的樣品批量可低于上述要求，但該批量應在實(shí)際生產(chǎn)線(xiàn)的正常批量范圍內。
四、申請通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)或視同通過(guò)一致性評價(jià)的口服固體制劑，如涉及BE研究批次樣品批量的，參照上述要求執行。
五、本技術(shù)要求自公布之日起正式實(shí)施，正式實(shí)施日期后啟動(dòng)BE研究的品種如樣品批量不符合要求，將不予認可。
罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)提速
從最終發(fā)布的文件來(lái)看，國家層面提出，罕見(jiàn)病仿制藥BE研究批次的樣品批量可低于普通仿制藥。自從國家衛健委等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，首批目錄涵蓋121個(gè)病種后，罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)掀起新熱潮。
記者注意到，我國給予罕見(jiàn)病用藥優(yōu)先審評待遇，目前已有36個(gè)品規以罕見(jiàn)病用藥身份納入優(yōu)先審評目錄。2017年5月，賽諾菲治療龐貝氏病的美而贊是國內首個(gè)免Ⅲ期臨床上市的罕見(jiàn)病用藥。有一直關(guān)注罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的企業(yè)人士曾告訴記者，“堅持了多年關(guān)注罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)算是看到了希望，研發(fā)熱情大幅提高。”他認為，考慮到罕見(jiàn)病80%是遺傳性疾病，在遺傳性疾病領(lǐng)域基因治療應用前景廣闊。
不過(guò)，隨著(zhù)孤兒藥仿制藥的不斷出現，這種生產(chǎn)批量少于100000制劑單位的情況將會(huì )越來(lái)越多，政策層面可低于一般仿制藥要求，但該批量應在實(shí)際生產(chǎn)線(xiàn)的正常批量范圍內。對于企業(yè)而言，應該來(lái)說(shuō)有很好的促進(jìn)作用。具體怎么界定范圍，企業(yè)應多通過(guò)提出合理的解決方案并和CDE有效溝通。
應該來(lái)說(shuō)，這是在結合國內外實(shí)際后，國家層面在進(jìn)一步完善口服固體仿制藥注冊申請的技術(shù)標準又上一個(gè)臺階。目前，國家加強對罕見(jiàn)病管理，提高罕見(jiàn)病診療水平，維護罕見(jiàn)病患者健康權益。而國際確認的罕見(jiàn)病6000～7000種，約占人類(lèi)疾病的10%。雖然罕見(jiàn)病用藥患者數量少，但具有較高的定價(jià)權，BE研究批次樣品批量放寬解決了企業(yè)的困惑，也減少了相關(guān)研究成本。
政策合力逐漸形成
事實(shí)上，目前新申報的仿制藥基本上都達到了這個(gè)要求。當然，也有文件中尚未明確的特殊情況。如有企業(yè)反映，要做某個(gè)仿制藥，臨床用量不大，如果年產(chǎn)需求不足10萬(wàn)片的，就算一年只生產(chǎn)一批，且BE受試制劑也按照商業(yè)化生產(chǎn)規模生產(chǎn)，也是不足10萬(wàn)片的，這類(lèi)產(chǎn)品如何操作呢？估計這類(lèi)產(chǎn)品需要進(jìn)一步與CDE加強溝通，提出解決方案。
有關(guān)BE試驗樣品要求，業(yè)內已做過(guò)主要法規文件的梳理：
中國藥典2015年版四部《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》提到：“受試藥品應來(lái)自一個(gè)不少于生產(chǎn)規模1/10的批次，或100000單位，兩者中選更多的，除非另外說(shuō)明理由。”即一般情況下，BE試驗制劑100000個(gè)制劑單位是底限。
與此規定相印證的是，2017年8月25日原CFDA和CDE發(fā)布的《關(guān)于征求一致性評價(jià)BE研究用藥品上市銷(xiāo)售問(wèn)題意見(jiàn)的通知（征求意見(jiàn)）》第二條提到：“BE研究受試藥品應不少于10萬(wàn)個(gè)制劑單位，鼓勵企業(yè)采用商業(yè)化生產(chǎn)批藥品進(jìn)行BE研究。”此外，CDE網(wǎng)站2015年12月3日發(fā)布的化學(xué)藥BE試驗備案《化學(xué)藥BE試驗備案信息表模板》和2016年10月26日發(fā)布的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)《BE試驗備案信息表模板》中同時(shí)提到：“生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規模應在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)和生產(chǎn)設備上生產(chǎn)，處方，生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備應與商業(yè)化生產(chǎn)一致。”
同樣，CFDA官網(wǎng)2015年5月6日發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)申報資料要求（試行）（80號文）中也提到：“臨床試驗/BE試驗樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線(xiàn)應與商業(yè)化生產(chǎn)一致。”
而美國FDA對BE batch size 有兩個(gè)條件，一是至少大于擬定批量的十分之一，二是大于10萬(wàn)片。前者是先決條件，如果生產(chǎn)只有5萬(wàn)片，那么BE受試制劑批量可以是5萬(wàn)。
一般仿制藥按標準做雖然成本在增加，但新申報的基本上可以達到要求，只是有些臨床低頻使用的，或產(chǎn)量很少的部分產(chǎn)品，需要保持與CDE的溝通。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
