《C&EN》發(fā)表一篇題為”Can mRNA disrupt drug industry”的文章，介紹當前mRNA藥物的開(kāi)發(fā)情況?，F在mRNA藥物研發(fā)雖然公開(kāi)資料有限，但是幾家mRNA藥物公司如Moderna、BioNtech等都獲得巨額資本支持和多家大藥廠(chǎng)的參與，說(shuō)明這個(gè)技術(shù)確實(shí)有顛覆性潛力。當然mRNA面臨的技術(shù)障礙也是非常明顯的，mRNA藥物的穩定性、過(guò)膜性、免疫原性、蛋白翻譯效率等都是需要優(yōu)化和監測的指標。
RNA是介于蛋白和基因調控之間的另一個(gè)調控節點(diǎn)，從概念上講并不難理解。隨著(zhù)ASO、RNAi藥物的上市，在RNA水平治療疾病理論上已經(jīng)沒(méi)有問(wèn)題。但mRNA比ASO、RNAi分子量大很多，可以達到幾百甚至幾千堿基。另外ASO和RNAi從機理上看還是與多數傳統藥物類(lèi)似，即通過(guò)抑制蛋白翻譯而降低靶點(diǎn)蛋白水平，而mRNA則是引入缺失蛋白。如果以烹飪做比喻，RNAi和傳統藥物只能通過(guò)改變廚房里現有食物配比做出味道更好的食物，而mRNA可以從外面采購新食材、所以不完全受廚房?jì)Υ娴南拗?。從這兩點(diǎn)看mRNA更象基因療法。
隨著(zhù)基因療法、RNAi藥物開(kāi)始上市投資界對mRNA藥物潛力也信心上升，這是現在mRNA企業(yè)獲得資本支持的根本原因，Moderna、BioNtech分別是世界和歐洲募資做多的未上市生物技術(shù)公司。當然這個(gè)技術(shù)要實(shí)現這些潛力還是有很多工作要做，個(gè)體差異和由此帶來(lái)的治療窗口問(wèn)題是主要障礙之一?，F在mRNA穩定性和免疫原性已經(jīng)在很大程度得到解決，但是代謝和免疫反應的個(gè)體差異還是會(huì )影響mRNA藥物在廣泛人群中的治療窗口。mRNA藥物不同于傳統藥物，因為mRNA是個(gè)模板、每個(gè)mRNA可以產(chǎn)生成百上千蛋白。翻譯效率也存在個(gè)體差異，這更令安全窗口問(wèn)題更加雪上加霜。mRNA不是抑制蛋白功能，而是引入新功能，上限在哪還難以界定，這種藥物安全性更令人擔心。
遞送是另一個(gè)重要技術(shù)問(wèn)題，這包括遞送到目標組織、足夠量進(jìn)入細胞、和胞內藥物濃度的一致性。因為mRNA還是需要依靠納米制劑遞送所以肝 臟、脾 臟以外的組織還是難以選擇性靶向，有時(shí)需要直接在目標組織給藥如VEGF mRNA直接在心肌注射。mRNA藥物過(guò)膜性低也更容易出現個(gè)體差異，如果藥物過(guò)膜性是1%那么1%的個(gè)體差異會(huì )導致兩倍有效藥物濃度差異，但如果過(guò)膜性是50%那么1%的個(gè)體差異則無(wú)關(guān)緊要?，F在業(yè)界的策略是首先選擇**這樣安全窗口較大的所謂低懸項目。但如果擴大到更復雜靶點(diǎn)業(yè)界需要找到可監測藥物應答的生物標記和逆轉技術(shù)。
還有一個(gè)問(wèn)題就是這些mRNA公司的透明度，包括技術(shù)進(jìn)展和每家擁有專(zhuān)利權限的公開(kāi)程度?？赡芡顿Y者能看到這些數據、但外人現在只能猜測。去年的Theranos事件雖然是個(gè)極端個(gè)例，但沒(méi)有公開(kāi)數據確實(shí)令人心里打鼓。另外現在RNA序列和遞送靶向輔料發(fā)專(zhuān)利也沒(méi)有到算賬的時(shí)候，最后誰(shuí)擁有哪塊自留地現在難以判斷。當然只要藥物上市了，這些都是細節、錢(qián)能解決的都不是事兒。
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