今天美國生物技術(shù)公司Sangamo公布了其Hunter氏癥（也稱(chēng)MPS II）體內基因編輯療法SB-913的早期數據。兩位低劑量患者沒(méi)有什么應答，但兩位中劑量患者使用SB-913 16周后糖胺聚糖（GAGs）水平有顯著(zhù)下降（尿GAG下降51%，硫酸皮膚素下降32%，硫酸類(lèi)肝素下降61%）。但在外周血中沒(méi)有檢測到該基因表達的酶（IDS），Sangamo說(shuō)GAGs下降足以說(shuō)明IDS基因被修復，IDS沒(méi)檢測到一是現在檢測方法不夠靈敏、二是IDS可能合成了但被需要組織快速吸收。不過(guò)投資者沒(méi)有這樣樂(lè )觀(guān)，今天Sangamo股票下滑24%。
藥源解析
Hunter氏癥是溶酶體儲存疾病之一，是一種罕見(jiàn)遺傳疾病，發(fā)病率在十萬(wàn)分之一左右。病人因為IDS基因變異而無(wú)法降解復雜多糖，導致這些物質(zhì)在多種組織蓄積?，F在的酶替代療法如沙爾的Elaprase只適合輕度病人、也只能改善部分癥狀?，F在Elaprase是靜脈給藥，但因為酶無(wú)法通過(guò)血腦屏障所以最嚴重的中樞癥狀無(wú)法改善。即使可以做到直接在中樞給藥也將使用非常不方便，去年上市的CLN2酶替換藥物Brineura需要每?jì)芍茉跓o(wú)菌環(huán)境輸入一次藥物到腦脊液，每次要4、5個(gè)小時(shí)。AAV遞送的SMA基因療法顯示可以部分進(jìn)入中樞，所以和酶替代療法比是個(gè)可能優(yōu)勢。另外基因療法不需要象Elaprase一樣每周注射一次，也是優(yōu)勢。
當然要把這些理想變成現實(shí)還不是件容易的事。SB-913并非傳統基因療法，而是基因編輯，即可以選擇性把治療基因插入到目標染色體部位，這可以降低基因療法的插入變異風(fēng)險。嚴格講SB-913也不是真正的基因編輯，因為這個(gè)技術(shù)并非只修改變異堿基、而是利用一種叫做ZFN的核酸酶切斷DNA然后提供一整條IDS供體基因，后者在基因修復中可能編入染色體。今年出由三位華人成立的基因編輯公司Beam在開(kāi)發(fā)單堿基修復療法。
Sangamo這個(gè)叫做CHAMPIIONS的試驗去年11月招募第一位病人，是體內基因編輯技術(shù)的一個(gè)里程碑。今天這些數據可算是喜憂(yōu)參半，看到GAGs下降確實(shí)是好事、但IDS水平根本檢測不到、又沒(méi)有其它方法可評價(jià)基因編輯效率是個(gè)嚴重問(wèn)題。這些患者在使用SB-913同時(shí)還在使用酶替換療法，令結果更加難以解釋。如果SB913真有效那么患者停止酶替換療法也應該GAGs水平下降，但專(zhuān)家說(shuō)只有IDS水平達到正常50%以上才會(huì )冒這個(gè)風(fēng)險。除了今天公布的中、低劑量數據，他們現在已完成高劑量組的病人招募，希望高劑量組的IDS水平能夠達到足夠停止酶替換療法的水平以概念驗證這個(gè)技術(shù)。
SB913作為先行者如果能建立這類(lèi)療法的開(kāi)發(fā)路徑，其它基因編輯技術(shù)也可以受益。CRISPR比ZFN更加簡(jiǎn)單易行，可能更有效擴大基因編輯技術(shù)的適應癥范圍。另一個(gè)比較成熟技術(shù)是在體外CAR-T基因編輯常用的TALEN。這些技術(shù)本質(zhì)上與小分子蛋白降解技術(shù)PROTAC有一定相似之處，都是通過(guò)靶向分子拉近酶與底物的空間距離，當然PROTAC是利用內源性E3鏈接酶。這些技術(shù)是真正的黑科技，與阿司匹林這種療效廣泛但用了100多年我們還不知怎么改進(jìn)的藥物完全不同。這種自下而上的設計雖然依賴(lài)我們對生物過(guò)程的了解，但更可控。阿司匹林雖然不要任何生物學(xué)知識，但完全是靠天吃飯，當然更現代化的篩選技術(shù)可以增加走云的機會(huì )?，F在制藥業(yè)還處于初級階段、要兩條腿走路，這兩個(gè)模式都有很多工作需要做。
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