Arylomycin一類(lèi)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)優(yōu)化后，能夠成為對多重耐藥革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）感染具有強效、廣譜抗菌活性的化合物。近日發(fā)表在《自然》上的這項體外實(shí)驗和小鼠實(shí)驗的最新研究成果，有望讓這類(lèi)化合物成為一種全新的必需藥物，用來(lái)對抗全球健康所面臨的一大嚴重威脅。
多重耐藥菌日益增多，而ESKAPE致病菌會(huì )造成難以醫治的多重耐藥菌感染，因此風(fēng)險也最為嚴重；ESKAPE中又以革蘭氏陰性菌（例如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌）的威脅尤甚——其雙層外膜讓很多抗生素都無(wú)法接近作用靶點(diǎn)。雖然研究人員作出了大量努力，但50多年來(lái)，仍無(wú)對革蘭氏陰性菌具有抗菌活性的新型抗生素問(wèn)世。
Arylomycin是一類(lèi)能抑制I型信號肽酶（SPase）的大環(huán)脂肽類(lèi)物質(zhì)，而I型信號肽酶是能分解蛋白和多肽的一種關(guān)鍵的膜結合酶。在革蘭氏陰性菌中，SPase的活性位點(diǎn)位于細菌胞膜和細菌外膜之間。研究人員曾認為Arylomycin無(wú)法到達這一活性位點(diǎn)，理由是Arylomycin無(wú)法穿透細菌外膜。
美國加利福尼亞州基因泰克公司的Christopher Heise及同事在尋找靶點(diǎn)親和力更好、外膜穿透力更強的Arylomycin類(lèi)衍生物的過(guò)程中，發(fā)現了一種名為G0775的Arylomycin類(lèi)合成衍生物，對ESKAPE致病菌具有強大的體外抗菌活性，并能通過(guò)一種非典型機制穿透細菌外膜。
研究人員發(fā)現，對幾乎全部已知抗生素耐藥的超強多重耐藥菌對G0775仍具有敏感性，且耐藥性的發(fā)生率也較低。G0775對革蘭氏陰性致病菌的抗菌功效在多個(gè)感染小鼠模型中得到了證實(shí)。
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