新藥研發(fā)是一條漫長(cháng)的道路，它耗時(shí)許久，成本高昂，最終獲批的藥物卻少之又少。近年來(lái)，基因組學(xué)等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，使得臨床試驗在方案設計、患者招募、以及評估新藥有效性等方面，都發(fā)生了積極的改變。但這些改變足以減少新藥研發(fā)的時(shí)間與金錢(qián)成本嗎？

       “我很希望這是真的，但現階段沒(méi)有任何證據可以證明這一點(diǎn)。”藥明康德臨床開(kāi)發(fā)服務(wù)部（CDS）美國區負責人John Farinacci先生說(shuō)道。

       Farinacci先生于1999年創(chuàng )立了ResearchPoint Global（RPG）公司，提供全方位臨床研究服務(wù)，他本人出任總裁兼首席執行官。2017年，藥明康德收購RPG，拓展藥明康德在美國，乃至全球范圍的臨床研究服務(wù)能力，進(jìn)一步完善和擴大藥明康德一體化研發(fā)服務(wù)平臺。在最近的一次專(zhuān)訪(fǎng)中，這名有著(zhù)45年資深經(jīng)驗的專(zhuān)家向我們分享了他對臨床試驗設計的思考，以及提高臨床試驗效率的一些策略。

       藥明康德：John您好，歡迎加入藥明康德大家庭。在這個(gè)基因組學(xué)時(shí)代，臨床試驗發(fā)生了許多變化，您能為我們做下簡(jiǎn)單介紹嗎？

       John Farinacci先生：在過(guò)去的十年中，臨床試驗的確發(fā)生了不少變化?？傮w而言，臨床試驗領(lǐng)域最基礎的進(jìn)步在于能在早期試驗中，區分患者中的應答者和非應答者，幫助減少樣本量，提高后期試驗的效率。

       在腫瘤治療領(lǐng)域，這些變化尤為明顯。最初，人們對于腫瘤治療臨床試驗的關(guān)注點(diǎn)更多基于器官，而現在則更多地轉向基因組層面。我們應當認識并繼續鑒別那些導致或促成特定疾病的基因，這對于實(shí)現更準確的診斷、選擇特定的治療方式而言非常重要。

       CDS對基因組學(xué)非常關(guān)注。通過(guò)合作，我們?yōu)榭蛻?hù)提供基于基因組的開(kāi)發(fā)解決方案，以降低成本和風(fēng)險，縮短時(shí)間，提高治療響應。具體來(lái)說(shuō)，我們可以找到在某個(gè)臨床試驗中，最有可能受益的人群，以確保獲得更好的響應率，進(jìn)而更好地服務(wù)我們的客戶(hù)，幫助客戶(hù)更快將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。這在腫瘤領(lǐng)域中更是如此。

       我們也充分利用了現有的其他科技手段，如可穿戴設備、電子數據采集、電子患者報告結果（也稱(chēng)為ePRO）和成像技術(shù)等，來(lái)改善患者的依從性，方便我們收集、跟蹤數據，報告方法，提高臨床試驗的質(zhì)量。我為我們能充分利用這些技術(shù)而感到自豪。

       藥明康德：對于早期臨床試驗，如1期臨床來(lái)說(shuō)，新技術(shù)會(huì )帶來(lái)怎樣的變革？它們還會(huì )是普通的安全性測試嗎？還是會(huì )囊括更多的內容？

       John Farinacci先生：傳統意義上，1期臨床試驗是在正常健康志愿者身上進(jìn)行的安全性試驗，參與者是從長(cháng)年累月積累起來(lái)的健康志愿者數據庫中選拔出來(lái)的。

       然而，隨著(zhù)腫瘤和罕見(jiàn)病研究藥物數量的快速增長(cháng)，試驗方法也發(fā)生了改變。因為我們試圖更快進(jìn)入市場(chǎng)，并更快找到?jīng)Q策點(diǎn)。因此，1期臨床試驗的設計變得更全面，更復雜，其關(guān)注點(diǎn)已經(jīng)超越了純粹的安全性，包含了綜合療效和試驗結果終點(diǎn)。

       這些試驗涉及到了真正的患者，與2期和3期試驗非常相似，患者入組的競爭激烈，要找到符合標準的特定患者要困難得多。為此，我們在選擇合適的試驗單位上做了很多工作，也與特定的1期臨床試驗中心，以及一些學(xué)術(shù)和商業(yè)臨床試驗中心建立了聯(lián)系。我們還擁有經(jīng)驗豐富的員工和醫務(wù)人員來(lái)幫助我們選擇合適的試驗中心。

       藥明康德：這些新技術(shù)能降低臨床試驗的時(shí)間和金錢(qián)成本嗎？

       John Farinacci先生：當我們看到生物標志物和基因組學(xué)技術(shù)的種種突破時(shí)，很容易就會(huì )認為它們可以減少藥物研發(fā)的時(shí)間和金錢(qián)成本。

       然而目前，一款新藥從實(shí)驗室發(fā)現到獲批問(wèn)世之間，仍需要12到14年左右的時(shí)間，研發(fā)成本約為26億美元。為什么會(huì )是這樣？這里面有很多原因，但我相信其中有一些原因能在很大程度上解釋這種現象。

       之前我們討論過(guò)基因組學(xué)對尋找合適患者的影響，當你把基因組學(xué)和基因數據納入臨床試驗時(shí)，每位患者身上所能收集和分析的數據量將提升5到10倍。近年來(lái)，臨床試驗數量持續增加，導致患者競爭加劇，特別是在死亡率和發(fā)病率較高的疾病領(lǐng)域。臨床試驗成本與患者招募有關(guān)。

       另外，臨床研究成本也與技術(shù)的改進(jìn)，許可和支持有關(guān)。這是一筆額外開(kāi)銷(xiāo)。

       綜上所述，盡管諸多進(jìn)步已經(jīng)融入到臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，但將產(chǎn)品推向市場(chǎng)所需的時(shí)間仍然非常漫長(cháng)，且成本高昂。但我相信我們推入市場(chǎng)的產(chǎn)品出色且有效，正在改善生活、拯救生命。

       藥明康德：那在您看來(lái)，怎樣的方法可以減少臨床試驗的時(shí)間和金錢(qián)成本？未來(lái)五年，您預計臨床試驗會(huì )有哪些變化？

       John Farinacci先生：從長(cháng)遠看，基因組學(xué)等方法能加速開(kāi)發(fā)，給市場(chǎng)滲透帶來(lái)影響。但另一方面，我相信未來(lái)隨著(zhù)人工智能，區塊鏈，云計算和大數據分析的技術(shù)進(jìn)步，其影響力將會(huì )是巨大的。

       最近發(fā)表的一篇文章展示了谷歌（Google）公司的技術(shù)如何幫助醫生更好地診斷疾病并預測結果，令人印象非常深刻。因為他們能夠分析文件中的醫學(xué)筆記數據，甚至可以挖掘出在舊圖表和邊緣角落上潦草寫(xiě)下的醫療筆記。我不知道這具體是如何做到的，但他們能夠比現有技術(shù)更快，更準確地呈現預測信息。他們的下一步計劃似乎將會(huì )是參與臨床試驗。

       目前，患者的識別、招募、篩查和登記仍然是臨床試驗過(guò)程中挑戰性和最耗時(shí)的部分之一。通過(guò)利用這項技術(shù)和其他可用的工具，我們可能會(huì )大大縮短時(shí)間，將藥品更快地推向市場(chǎng)。

       藥明康德：那生物標志物呢？現在許多人都很關(guān)心它在臨床試驗中的應用。它能在改善臨床試驗結果方面扮演怎樣的角色？

       John Farinacci先生：生物標志物不僅提高了診斷的準確性，還使臨床試驗能獲得更高的成功率。

       我最近讀了一篇文章說(shuō)，在腫瘤學(xué)試驗中正確納入生物標志物可以將藥物最終獲批的可能性提高10％到25％。在所有提交的IND中，只有11％有機會(huì )進(jìn)入市場(chǎng)。所以一想便知，如果成功率能再增加25％，那會(huì )有多么重要。

       生物標志物也可以作為臨床試驗的次要和補充結果。但是我們還需要做更多的工作才能更好地弄清楚如何利用技術(shù)手段來(lái)識別生物標志物，并將其與特定疾病的臨床指標聯(lián)系起來(lái)。

       藥明康德：在不同國家和地區，比如在美國，歐洲，亞洲進(jìn)行臨床試驗，主要會(huì )有哪些差異？

       John Farinacci先生：隨著(zhù)越來(lái)越多的人使用英語(yǔ)，語(yǔ)言差異正在逐漸消失，全球臨床試驗的差異很小。

       但是，還存在一些在特定國家進(jìn)行臨床試驗必須遵守的具體法律法規。因此，申辦方一定要非常熟悉一個(gè)國家的具體規定和注冊法律。他們還必須了解不同國家的臨床試驗時(shí)間表有著(zhù)很大不同，護理標準也因國家而異。有些法律是關(guān)于如何進(jìn)出口臨床研究藥品的。還有些法律關(guān)于如何處理臨床樣本和標本，以及進(jìn)出口。每個(gè)國家都有不同之處，甚至在歐盟（EU）內部也存在一些差異。

       最近還有另一個(gè)需要考慮的因素，那就是歐盟采用通用數據保護法規（GDPR），該法規在全球范圍盡力保護歐洲的個(gè)人數據。它需要另一層級的文件批準。它不僅在歐洲地理范圍內有效，如果有人與歐洲數據進(jìn)行交互或使用這些數據做任何事情，都需要文件證明遵守GDPR規則。

       還有另外兩個(gè)因素也需要注意。盡管報價(jià)通常是其中之一，但我最?？吹娇蛻?hù)的關(guān)注點(diǎn)還是“時(shí)間”。 臨床試驗在每個(gè)國家獲得監管部門(mén)和倫理委員會(huì )批準和啟動(dòng)所需的時(shí)間上都有所不同，因此可能通常比美國需要等待更長(cháng)時(shí)間，但這個(gè)等待通常是值得的。中國和東歐國家的患者基數很大，因此臨床研究的質(zhì)量非常好。

       藥明康德：您能為我們介紹下適應性臨床設計（adaptive trial design）嗎？這是近幾年的一個(gè)熱點(diǎn)。它能怎樣減少臨床試驗的失??？

       John Farinacci先生：適應性設計有助于找到響應良好的治療組，減少響應水平較差的治療，因此能提高臨床試驗的效率和準確性。這些都是在開(kāi)發(fā)和統計計劃的過(guò)程中仔細計劃好的，因此永遠不會(huì )破壞研究結果的統計有效性。

       適應性試驗設計可以用來(lái)減少研究失敗量嗎？倒不如說(shuō)它可以更早發(fā)現“失敗”的端倪。它不會(huì )減少產(chǎn)品失敗的次數，而是在試驗過(guò)程的早期階段就排除了它們。所以使用適應性試驗設計仍會(huì )產(chǎn)生失敗研究，但它應該能夠減少臨床最終階段發(fā)生失敗的次數。

       現在有許多不同類(lèi)型的適應性試驗設計。一個(gè)最常見(jiàn)的設計就是樣本大小的重新估計，這是不言自明的。另一個(gè)試驗設計有一個(gè)非常有趣的名字，叫做“要么'選擇贏(yíng)家'，要么'放棄輸家'”設計，通常用于劑量選擇。它用于將2b期研究與3期相結合。其中2b期研究通常幫助確定或選擇治療劑量。而99％的3期研究是一項確證研究。這兩項研究一同開(kāi)始注冊，但在研究早期，就能夠確定該2b期研究中的響應組。隨后你只需要選擇該組來(lái)繼續進(jìn)行后續的3期試驗。因此，2b階段研究甚至不需要完全進(jìn)行到底，而是根據試驗的具體情況進(jìn)行一到兩年的時(shí)間，然后分析結果并推進(jìn)3期試驗。換句話(huà)說(shuō)，這兩項研究可以聯(lián)合進(jìn)行。另外，適應性試驗過(guò)程中也可以納入生物標志物，檢測生物標志物是否可以預測臨床試驗結果，如果可以，就只選擇具有感興趣的生物標志物的患者繼續試驗。

       藥明康德：在您看來(lái)，患者在臨床試驗設計中應扮演什么角色？

       John Farinacci先生：如果你看過(guò)一些關(guān)于研究的指標，你會(huì )發(fā)現一些真正引人注目的事情，其中有3點(diǎn)確實(shí)跟患者有關(guān)。

       一是80％的臨床試驗未能達到入組時(shí)間表。二是50％的臨床試驗中心只注冊了一名患者或者甚至沒(méi)有患者。在行業(yè)內部有一個(gè)經(jīng)驗性的規則，就是當我們決定要使用的試驗中心的數量時(shí)，按照過(guò)往的規律，80％的患者來(lái)自20％的臨床試驗中心。

       最后一個(gè)是大約5％到7％的可用患者將會(huì )參與1期臨床試驗，我認為這是非常有說(shuō)服力的，并且這將成為未來(lái)尋找、吸引更多患者參與試驗的解決方案的驅動(dòng)因素。很明顯，如果讓患者進(jìn)入臨床試驗是一個(gè)限速步驟，我們必須弄清楚如何讓患者成為解決方案的一部分并使其發(fā)揮作用。

       之前曾有一項針對患者的調查，結果最先顯示的就是患者在考慮加入臨床試驗的時(shí)候，研究流程的簡(jiǎn)化是最重要的。第二點(diǎn)則是出于對回訪(fǎng)頻率的考量，患者比較關(guān)注抽血和往來(lái)交通的次數。調查小組還考慮了這樣的問(wèn)題：“有沒(méi)有辦法合并移動(dòng)設備，手機和iPad呢？”我們怎樣才能從患者那里獲得適當的數據，而無(wú)需給他們增添交通的負擔？

       最后，參與臨床試驗的患者希望被研究者考慮在內，并了解他們參與的研究結果。而生物醫藥行業(yè)對此并不十分擅長(cháng)。已經(jīng)有證據表明，當參與研究的患者了解臨床試驗結果時(shí)，這部分患者重復參與后續試驗的發(fā)生率更高。

       因此，從我的角度來(lái)看，從醫學(xué)的角度來(lái)講患者是否該被允許完全驅動(dòng)臨床試驗，是有爭議的，但是，我相信我們需要開(kāi)始關(guān)注患者的觀(guān)點(diǎn)，讓他們成為我們團隊的合作伙伴和成員，一同參與臨床試驗的設計并分享試驗結果。