近年來(lái)，免疫療法已成為國內外腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，在2013年《科學(xué)》雜志評出的年度十大科學(xué)突破排行榜中，免疫療法高居榜首，其有望成為繼手術(shù)、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代腫瘤治療手段。

      目前，全球范圍內腫瘤免疫療法研究正如火如荼地進(jìn)行，截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得美國FDA批準上市，品種涉及免疫調節劑、腫瘤**、細胞療法、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體等，在數量上，有 940個(gè)品種處于臨床開(kāi)發(fā)階段，1064個(gè)品種處于臨床前階段，其中尤以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細胞療法研究最為火熱，截至到目前，全球范圍內已有五款抗PD-1/ PD-L1抗體和兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。

     中國腫瘤免疫療法研究也在積極布局中，2017年，南京傳奇生物提交的CAR-T療法臨床申請和信達生物用于治療霍奇金淋巴瘤的信迪單抗注射液上市申請均獲得受理，這讓人們看到了中國彎道超車(chē)的機會(huì )。

      9月28日，由上海張江（集團）有限公司主辦，上海國際醫學(xué)園區集團有限公司和上海張江生物醫藥基地開(kāi)發(fā)有限公司承辦的2018第三季“張江生命科學(xué)沙龍—邁向免疫治療的金秋”在上海國際醫學(xué)園區隆重舉行，本次沙龍圍繞免疫療法行業(yè)熱點(diǎn)話(huà)題展開(kāi)，探討行業(yè)發(fā)展趨勢，共同挖掘免疫療法創(chuàng )新時(shí)代的戰略機遇。

      兩谷聯(lián)動(dòng)，免疫治療布局領(lǐng)跑

      2017年8月，上海市政府正式批復原則同意張江科學(xué)城建設規劃，其中明確，張江科學(xué)城規劃總面積約94平方公里，以張江高科技園區為基礎，轉型成為中國乃至全球新知識、新技術(shù)的創(chuàng )造之地和新產(chǎn)業(yè)的培育之地，現代新型宜居城區和市級公共中心，世界一流科學(xué)城。

      張江高科技園區管委會(huì )副主任張翎表示：“在張江科學(xué)城獲批的這一年多時(shí)間里，上海市政府和浦東新區聚焦張江科學(xué)城的建設，大力推進(jìn)重點(diǎn)項目建設，通‘雙自聯(lián)動(dòng)’等體制機制創(chuàng )新，不斷加快張江科學(xué)城創(chuàng )新‘磁效應’和‘場(chǎng)效應’，截至到目前，張江科學(xué)城已匯聚了最前沿的科技產(chǎn)業(yè)研發(fā)機構、最活躍的創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)力量、最強勁的金融資本交易力量、最創(chuàng )新最有效的服務(wù)體系，這一切都為產(chǎn)業(yè)邁向制高點(diǎn)發(fā)展提供了絕佳機遇，而在這其中，‘醫產(chǎn)業(yè)’的發(fā)展不容小覷。”

      張江“藥谷”和上海國際醫學(xué)園區“醫谷”作為張江科學(xué)城的兩大拳頭區域，發(fā)揮各自“醫產(chǎn)業(yè)”的化優(yōu)勢，緊密相連，形成了以“藥谷新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢+醫谷現代醫療服務(wù)業(yè)”的集群優(yōu)勢，為全要素集成的大健康時(shí)代到來(lái)創(chuàng )造平臺，為全產(chǎn)業(yè)鏈的聯(lián)動(dòng)發(fā)展制造核心驅動(dòng)。

      據上海國際醫學(xué)園區總經(jīng)理夏多介紹：張江藥谷作為國家重大新藥創(chuàng )新專(zhuān)項的主要承載方，其醫藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)高密度覆蓋區域近20平方公里，占張江科學(xué)城規劃面積的1/5。同時(shí)，藥谷在多個(gè)細分醫藥領(lǐng)域處于國內領(lǐng)先地位，形成了一條完整的包括生物制藥、化學(xué)制劑、現代中藥等在內的產(chǎn)業(yè)鏈，涵蓋了從新藥研發(fā)到藥物篩選、藥理評估、臨床研究、工藝研究、中試放大，最后到注冊認證、量產(chǎn)上市的創(chuàng )新鏈，以及可進(jìn)行流通服務(wù)和醫療輔助的服務(wù)鏈。

      上海國際醫學(xué)園區則形成了以西門(mén)子、德?tīng)柛?、安絡(luò )杰、微創(chuàng )醫療、逸思醫療為代表的高端醫療器械產(chǎn)業(yè)集群，工業(yè)產(chǎn)值約占上海市的20%左右，產(chǎn)品線(xiàn)可覆蓋綜合性醫院醫療設備的85%以上，具體產(chǎn)品包括外科手術(shù)器械、介入器材、醫用高頻儀器設備、臨床檢驗分析儀器等。

      同時(shí)，上海國際醫學(xué)園區還形成了以上海質(zhì)子重離子醫院、上海國際醫學(xué)中心為代表初具規模的高端醫療服務(wù)區，并聚集了一批優(yōu)質(zhì)的高端專(zhuān)科醫院和多元體制的綜合性醫院，包括國家兒童醫學(xué)中心、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院東院、德州國際醫院、伊麗莎白國際婦產(chǎn)醫院、中德友好醫院等多家醫院，并將規劃建設以共享實(shí)驗室場(chǎng)地，共享臨床研究平臺，臨床試驗平臺等為特色的產(chǎn)業(yè)平臺，為多元化醫療機構發(fā)展釋放更多潛在空間。

      “不得不提的是，在免疫治療領(lǐng)域，‘兩谷’布局更是屬于第一梯隊，其中，全球范圍內CAR-T技術(shù)領(lǐng)先的四家企業(yè)，其中有3家在藥谷已布局，同時(shí)，藥谷企業(yè)優(yōu)卡迪是目前向原CFDA注冊申報CAR-T產(chǎn)品數量和適應癥數量最多的公司，此外，西比曼生物擁有多項CAR-T治療的專(zhuān)利技術(shù)，其也是唯一一家在納斯達克上市的中國細胞治療生物科技公司，在PD-1/PD-L1布局方面，多家藥谷企業(yè)也在進(jìn)行技術(shù)突破，快速布局，搶灘市場(chǎng)。在醫谷，專(zhuān)注于基因治療藥物研發(fā)、基礎研究及臨床級AAV（腺相關(guān)）產(chǎn)業(yè)化制備的和元生物，作為免疫治療的上游企業(yè)，其在2017年底生產(chǎn)出一批針對肺癌與肝癌的臨床AAV病毒載體，其有望拿到一期臨床批文，屆時(shí)可能會(huì )成為國內乃至國際上首個(gè)進(jìn)行臨床的AAV病毒載體，作為為免疫療法培養‘肥沃土壤’的奧浦邁生物，其專(zhuān)注于動(dòng)物細胞無(wú)血清培養基的開(kāi)發(fā)和大規模生產(chǎn)，并于今年4月獲得近億元戰略投資，這也是截至目前中國細胞培養領(lǐng)域的單筆融資，今年5月，全球首例納米槍治療肺癌臨床試驗在上海市東方醫院完成，納米槍是由上海國際醫學(xué)園區企業(yè)比昂生物研發(fā)，比昂生物‘用于CAR-T的臨床級可誘導慢病毒載體大規模生產(chǎn)技術(shù)的開(kāi)發(fā)’的項目曾獲得2016中國創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)大賽（生物醫藥行業(yè)）總決賽企業(yè)組第一名，該項目是在國內首次提出設計能表達嵌合抗原受體的臨床級慢病毒載體。”夏多介紹道。

      最后，夏多指出：“不管是從免疫治療方面，還是在其他醫產(chǎn)業(yè)的細分領(lǐng)域，藥谷和醫谷兩者的產(chǎn)業(yè)發(fā)展聯(lián)動(dòng)將形成越來(lái)越好的補充優(yōu)勢，未來(lái)，兩谷將統一打張江牌，形成品牌合力，強化張江生命健康產(chǎn)業(yè)核心競爭力。”

      政策加碼 助力產(chǎn)能提速

      一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)要得到長(cháng)足發(fā)展，除了先進(jìn)的技術(shù)、資本的驅動(dòng)、人才的匯聚，還需要官方政策層面的助跑提速。

      “2017年可謂進(jìn)入了免疫治療的爆發(fā)元年，就在這一年，美國FDA批準了世界上兩款針對血液腫瘤的CAR-T治療產(chǎn)品，一款是諾華的Kymriah，用于治療罹患B細胞前體急性淋巴性白血病，另一款則是Kite Pharma公司（已被吉利德收購）用于治療復發(fā)性或難治性大B細胞淋巴瘤的Yescarta，在我國，雖然現階段還沒(méi)有CAR-T療法產(chǎn)品的獲批，但是國家相關(guān)職能部門(mén)已陸續出臺多項政策鼓勵和支持免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展，” 上海市生物醫藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心主任傅大煦在其《上海生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現狀與扶持政策》的主題演講中表示。

      2016年底，國務(wù)院“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃發(fā)布，提出發(fā)展治療性**、核糖核酸（RNA）干擾藥物，以及干細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產(chǎn)品，并首次提出了建立個(gè)體化免疫細胞治療技術(shù)應用示范中心； 2017年6月，國家科技部等六部委聯(lián)合印發(fā)《“十三五”衛生與健康科技創(chuàng )新專(zhuān)項規劃》，要求加強干細胞和再生醫學(xué)、免疫治療、基因治療、細胞治療等關(guān)鍵技術(shù)研究，加快生物治療前沿技術(shù)的臨床應用，創(chuàng )新治療技術(shù)，提高臨床救治水平；2017年12月，原CFDA發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，明確了細胞免疫治療產(chǎn)品的藥物屬性；2018年1月，國家知識產(chǎn)權局發(fā)布最新版《知識產(chǎn)權重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄》，明確提出，將干細胞、免疫細胞治療等黨中央、國務(wù)院文件明確的重點(diǎn)發(fā)展方向列為重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)。

      “除了國字號文件，各地方政府的政策支持態(tài)度也是很明確的，單就上海來(lái)講，在其《醫學(xué)科技創(chuàng )新發(fā)展“十三五”規劃》中提到，將干細胞與再生醫學(xué)列為重點(diǎn)支持的方向，且將謀劃市級重大專(zhuān)項來(lái)推動(dòng)實(shí)施；在《關(guān)于促進(jìn)本市生物醫藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》中，提出優(yōu)先發(fā)展生物制品，加快免疫細胞治療、干細胞、基因治療相關(guān)技術(shù)研究；在今年最新印發(fā)的‘健康服務(wù)業(yè)發(fā)展50條’中也明確提到要有序發(fā)展前沿醫療服務(wù)，包括發(fā)展細胞治療、基因治療、液體活檢技術(shù)，推動(dòng)新型個(gè)體化生物治療產(chǎn)品標準化規范化應用，打造免疫細胞治療、干細胞治療和基因檢測產(chǎn)業(yè)集群。”傅大煦介紹道。

      傅大煦認為：雖然免疫治療在我國還有很長(cháng)的路要走，包括一些技術(shù)性的難題還需攻克，但是隨著(zhù)技術(shù)的愈發(fā)成熟，其作為一種重要的治療手段必將會(huì )走在前沿，再加之先行政策的加持，免疫治療的未來(lái)值得期待，該產(chǎn)業(yè)的提速發(fā)展也必然是水到渠成。

      另?yè)荡箪阃嘎?，目前上海市科委正在研究和準備做一個(gè)關(guān)于細胞治療的市級重大專(zhuān)項，以此助力細胞治療技術(shù)難題的解決。

      行業(yè)大咖 共論免疫治療春秋戰國

      不可否認，免疫療法在充滿(mǎn)發(fā)展前景的同時(shí)也面臨著(zhù)諸多挑戰，比如許多在研的腫瘤免疫治療品種多集中于某些靶點(diǎn)，CAR-T療法作為目前細胞療法的主流，也存在許多局限性，包括在某些血癌患者中持續性較短、在實(shí)體瘤中穿透性較差、腫瘤殺傷效應有限、存在細胞因子風(fēng)暴、脫靶效應等毒副作用以及難于規?；苽涞葐?wèn)題。

      “在共商免疫治療發(fā)展未來(lái)”的圓桌互動(dòng)環(huán)節，上海比昂生物醫藥科技有限公司董事長(cháng)楊光華表示：CAR-T療法在治療血液瘤方面效果不錯，但是在治療實(shí)體瘤方面卻不盡如人意，究其原因，是因為實(shí)體瘤一個(gè)突出特點(diǎn)是異質(zhì)性，哪怕對于同一個(gè)患者，在一個(gè)部位的腫瘤也不一定表達相同的腫瘤相關(guān)性抗原，即使在同一個(gè)腫瘤病灶上，也沒(méi)有一種抗原可以覆蓋全部的腫瘤細胞。高度異質(zhì)性使實(shí)體腫瘤的治療難度大大增加，靶點(diǎn)的選擇也成為了CAR-T治療實(shí)體瘤面臨的重大挑戰。同時(shí)，CAR-T細胞的體內歸巢與活化維持也是個(gè)棘手的問(wèn)題，如何將輸注的CAR-T細胞從外周血中精準地歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮殺傷作用，仍然是一個(gè)巨大的挑戰。同時(shí)，細胞因子風(fēng)暴、靶向/脫靶**等也是CAR-T療法中橫亙的兩座大山。

      除了技術(shù)的難題，安全性問(wèn)題，市場(chǎng)獲批問(wèn)題也是免疫治療繞不開(kāi)的一個(gè)坎，西比曼生物科技有限公司干細胞事業(yè)部總經(jīng)理戴成祥指出：“目前布局CAR-T治療的企業(yè)太多了，哪怕針對同一個(gè)適應癥，因為各自所做的臨床試驗不一，相應得到的臨床數據就不盡相同，如何批準一個(gè)恰當的適應癥面向市場(chǎng)也需要重點(diǎn)關(guān)注。”

      對于市場(chǎng)化問(wèn)題，嘉和生物藥業(yè)有限公司執行副總裁陳如雷則表現得更為樂(lè )觀(guān)：免疫治療雖然有很多家企業(yè)在做，將來(lái)這個(gè)市場(chǎng)將會(huì )怎樣演化，我個(gè)人覺(jué)得有些企業(yè)還是有機會(huì )的，比如PD-1，該藥物的開(kāi)發(fā)與其他抗腫瘤藥開(kāi)發(fā)不太一樣，除了聯(lián)合用藥之外，因為它是廣譜產(chǎn)品，談不上哪家可以通吃，后來(lái)者依然會(huì )有機會(huì )，比如可以通過(guò)選擇不同的適應癥，選擇入組病人的不同標準，進(jìn)行差異化發(fā)展，將來(lái)這個(gè)市場(chǎng)不是一塊整鐵板一樣不可分割，如果找準了方向，每家企業(yè)都會(huì )有自己的市場(chǎng)。”

      在一個(gè)產(chǎn)品面向市場(chǎng)化的過(guò)程中，價(jià)格自然是最受關(guān)注的，正如陳如雷所說(shuō)，藥物的成本總歸是一個(gè)非常敏感非常重要的話(huà)題，在國外有一句笑話(huà)，藥物的副作用是什么？就是它的價(jià)格，特別是新藥。目前，世界上獲批的兩款CAR-T療法Kymriah和Yescarta的定價(jià)分別是47.5萬(wàn)美元及37.3萬(wàn)美元，如果有一天，前述兩個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入中國，或者國產(chǎn)化的CAR-T療法獲批，定價(jià)區間該如何去預估？

      戴成祥認為：如果CAR-T療法在中國定價(jià)為47.5萬(wàn)美元的話(huà)，這是萬(wàn)萬(wàn)行不通的，還不如直接送到美國去進(jìn)行治療，但若定價(jià)在三十萬(wàn)到五十萬(wàn)人民幣，這個(gè)價(jià)格大家是可能會(huì )接受的，因為一個(gè)骨髓移植，如果沒(méi)有發(fā)生其他并發(fā)癥，大概五十萬(wàn)就差不多了，如果說(shuō)CAR-T治療能定在這樣一個(gè)價(jià)格區間，且治療效果能緩解達一年以上，或者說(shuō)緩解之后給患者一個(gè)骨髓移植的機會(huì )，之后能夠緩解五年以上，能夠有這樣的預期，我相信還是很有市場(chǎng)的。

      陳如雷表示，產(chǎn)品價(jià)格包括免疫療法的價(jià)格要綜合考量直接的生產(chǎn)成本、供應鏈整體成本、市場(chǎng)銷(xiāo)售規模、政策環(huán)境等多個(gè)因素。

      該觀(guān)點(diǎn)也得到了上海奧浦邁生物科技有限公司董事長(cháng)兼總經(jīng)理肖志華的認同，肖志華指出：“之前，對于國外比較熱門(mén)的幾款抗癌藥，我們認為其定價(jià)是國外的三分之二是合理的，但是在這些產(chǎn)品被納入醫保后，降價(jià)最狠的直接腰斬一半還多，這對于患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是重大利好，所以，實(shí)際上對整個(gè)產(chǎn)業(yè)而言，企業(yè)的研發(fā)成本、大環(huán)境下的政策制度等都要一并考慮。”

      對于價(jià)格問(wèn)題，和元生物技術(shù)上海股份有限公司董事長(cháng)兼總裁潘謳東并未直接表態(tài)，但是他指出：企業(yè)可以通過(guò)降低生產(chǎn)成本，比如產(chǎn)品生產(chǎn)可委托給第三方機構來(lái)做，同時(shí)，還可以通過(guò)國產(chǎn)化耗材替代進(jìn)口耗材，把生產(chǎn)成本直接降下來(lái)，成本下降，最終的產(chǎn)品價(jià)格自然而然就降下來(lái)了。

      雖然免疫療法的現狀還不盡全然完美，包括技術(shù)、安全性、市場(chǎng)、價(jià)格等諸多問(wèn)題還有待更多探索和商榷，但是，作為目前最熱門(mén)的抗腫瘤療法，大家對于免疫療法的未來(lái)依然可期，這種對于免疫療法的信心得到了上海芯超生物科技有限公司首席運營(yíng)官葉揚的證實(shí)，葉揚表示：在幾年前，我們的客戶(hù)量是兩位數，大概僅僅只有幾十家細胞類(lèi)的公司開(kāi)展了樣本存儲或者細胞的存儲，但是從去年開(kāi)始，這些公司的數量和存儲的細胞數量都在急劇上升，也就是說(shuō)，大家對于該領(lǐng)域的發(fā)展是很期待的，都在很積極地布局和探索。