2018年8月，美國FDA藥審中心CDER(Center for Drug Evaluation and Research)發(fā)布了關(guān)于血液系統惡性腫瘤和腫瘤疾病的臨床雙盲試驗和安慰劑使用指南。FDA建議，在設計抗腫瘤隨機、雙盲臨床試驗時(shí)，僅在特定情況下，才需使用安慰劑對照。這一草案的頒布是基于在臨床試驗中使用安慰劑治療腫瘤疾病，可能面對實(shí)際操作和倫理上的問(wèn)題的考量。
一、安慰劑
廣義的安慰劑不僅包括無(wú)藥理活性的物質(zhì)，還包括醫療處理以外的一切因素，利如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)、味覺(jué)、語(yǔ)言、以及所有環(huán)境因素、外科操作、心理治療或過(guò)程等。安慰劑本身沒(méi)有任何治療作用，由于患者對醫生信任、患者自我暗示以及對某種藥物療效的期望等而起到緩解癥狀的作用。
安慰劑效應有可能出現在各種臨床背景下，但并不是所有接受安慰劑治療的患者都會(huì )出現安慰劑效應。病癥不同，衡量病癥改善的指標也不同，所以安慰劑效應的操作性定義也不同。事實(shí)上，在不同研究中安慰劑效應的強度有很大差異，若干關(guān)于安慰劑效應的強度的元分析研究結果也很不一致。一些研究認為安慰劑效應非常弱甚至不存在，另一些研究則認為安慰劑效應是存在的, 但在不同臨床背景下其強度有很大差異。自1955年Beecher的《強大的安慰劑》出版之后，安慰劑治療開(kāi)始廣泛被使用于雙盲、隨機對照臨床試驗，以降低臨床試驗觀(guān)察偏倚的可能性。
二、倫理學(xué)問(wèn)題和觀(guān)點(diǎn)
一直以來(lái)，安慰劑的使用是否將社會(huì )利益凌駕于患者的個(gè)人利益之上，而不符合醫學(xué)倫理原則存在廣泛的爭議。特別當安慰劑并不能治療疾病而導致病人的病情在惡化時(shí)，是否還應繼續使用安慰劑，這就涉及科學(xué)試驗第一還是人的生命安全第一的問(wèn)題。
2008年修訂的《赫爾辛基宣言》第32條指出，“一個(gè)新醫療方法的好處、風(fēng)險、負擔及效果，應與目前已知的治療方法進(jìn)行對比。”“安慰劑對照”的反對者根據這一規定，認為安慰劑對照試驗為了所謂的科學(xué)嚴謹性而無(wú)視倫理學(xué)原則，而犧牲了病人的權利和福利。因此，當存在有效干預措施時(shí)，應該將有效藥物作為對照組，而不是安慰劑。因為臨床試驗的目的是開(kāi)發(fā)和驗證新的療法或藥物是否比標準療法或藥物效果更好，而不是是否比不用藥和不治療效果更好。
然而，不可否認，安慰劑對照試驗可以克服陽(yáng)性藥物對照試驗方法學(xué)上的局限性?！逗諣栃粱浴芬矝](méi)有在存在有效干預的條件下，絕對禁止使用安慰劑，而是在顧及臨床試驗科學(xué)性的同時(shí)，堅持了更高的倫理標準，即在缺乏已被證明有效的干預措施的情況下，在研究中使用安慰劑或無(wú)干預處理是可以接受的；或者有強有力的、科學(xué)合理的方法論支持的理由相信，使用任何比現有干預低效的干預措施、或使用安慰劑、或無(wú)干預處理對于確定一種干預措施的有效性和安全性是必要的并且接受任何比現有干預低效的干預措施、或使用安慰劑、或無(wú)干預處理的患者，不會(huì )因未接受已被證明的干預措施而遭受額外的、嚴重或不可逆傷害的風(fēng)險。要特別注意，對這種選擇必須極其謹慎以避免濫用。
三、FDA關(guān)于腫瘤實(shí)驗安慰劑觀(guān)點(diǎn)
FDA認為，當試驗目的是研究維持治療、迭加試驗或輔助治療的效果，且觀(guān)察組采用的治療方案為標準治療時(shí)，安慰劑設計可能有益或可作為首選。但在藥物研發(fā)期間，在雙盲、隨機對照試驗中使用安慰劑有時(shí)會(huì )引起“實(shí)際和倫理問(wèn)題”。
特別是在抗腫瘤臨床試驗中，由于使用治療藥物伴隨產(chǎn)生的毒副作用，受試者和研究者可以顯而易見(jiàn)地推斷出受試者采用了哪種治療方案，因此使用安慰劑對照，實(shí)際上并不會(huì )起到盲法的實(shí)際作用。同時(shí)，在疾病進(jìn)展或嚴重不良事件發(fā)生時(shí)，如果已存在有效的標準治療方案，但卻繼續對患者使用安慰劑治療，則會(huì )出現倫理問(wèn)題，甚至影響患者后續治療。
因此，FDA建議申請者在設計治療癌癥的臨床試驗時(shí)，僅在特定情況(例如標準實(shí)驗監測)下或特定試驗(例如附加試驗)中使用安慰劑對照。在考慮安慰劑對照時(shí)，應考慮以下因素：
設計者應提供試驗設計的理由。如果安慰劑組受試者需要通過(guò)假手術(shù)或其他侵入性方法給藥(例如鞘內給藥、重復靜脈內給藥)等進(jìn)行實(shí)驗，提供充足理由尤其重要。
當受試者疾病復發(fā)或進(jìn)展時(shí)，除非沒(méi)有適當的治療方案，FDA建議在疾病復發(fā)或進(jìn)展時(shí)對患者揭盲(告知)，以確?；颊攉@得護理。
當患者出現疑似與在研藥物有關(guān)的不良事件，而治療該不良事件需要一種或多種藥物或者創(chuàng )傷性操作時(shí)，FDA建議應對患者揭盲(告知)，且不應將患者從試驗中移除。
設計者應在申請中對于設盲或揭盲可能面對的問(wèn)題進(jìn)行詳細描述，包括在研藥物相關(guān)的生理影響、不良事件是否會(huì )阻止雙盲實(shí)驗進(jìn)行、哪些情況下應揭盲等。
如果在受試者疾病復發(fā)、進(jìn)展或出現疑似不良事件時(shí)維持使用盲法，需要在知情同意書(shū)中指明該方法的風(fēng)險和潛在不利之處。
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