《日本經(jīng)濟新聞》10月8日報道稱(chēng)，繼獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的日本京都大學(xué)特別教授本庶佑為開(kāi)發(fā)作出貢獻的癌癥免疫藥“Opdivo”之后，新的免疫療法“CAR-T細胞”正受到關(guān)注。雖然存在治療費每次可能超過(guò)7000萬(wàn)日元(約合人民幣424萬(wàn)元)等價(jià)格昂貴的問(wèn)題，但具有對特定白血病患者的8成有效的驚人效果?？朔菀讖桶l(fā)這一弱點(diǎn)的研究也在全面啟動(dòng)。
“真的在等這種藥”，在日本福岡縣居住的40多歲公司職員中川昭博(化名)這樣激動(dòng)地說(shuō)。他4歲的兒子被診斷出患有白血病還是在3年前。
他查找了所有與白血病有關(guān)的研究，在此過(guò)程中得知存在CAR-T細胞療法這一新的治療方法。4月終于有報道稱(chēng)，瑞士制藥商諾華(Novartis)將在日本申請推出采用CAR-T細胞的治療法“Kymriah”。
CAR-T與日本小野藥品工業(yè)等開(kāi)發(fā)的Opdivo相同，都是利用患者的免疫能力治療癌癥的機制，但使用的并非藥物，而是免疫細胞本身。治療時(shí)，將向從患者身上取出的免疫細胞內嵌入成為發(fā)現癌細胞的雷達的基因，通過(guò)靜脈輸液使之回到人體內。返回體內的免疫細胞將尋找癌細胞的記號加以攻擊。
受到期待的最主要原因是，對于白血病具有顯著(zhù)的療效。在諾華的臨床試驗中，對于陷入抗癌藥失效、同時(shí)無(wú)法進(jìn)行骨髄移植這一狀態(tài)的難治性白血病患者的8成以上確認了療效。“僅從治療成績(jì)來(lái)看，簡(jiǎn)直是特效藥”，制藥公司高管異口同聲地表示。
開(kāi)發(fā)競賽呈混戰局面
以2016年7月小野藥品與比利時(shí)Celyad公司展開(kāi)技術(shù)合作為開(kāi)端，2017年1月日本制藥公司第一三共與美國凱特藥業(yè)(Kite Pharma，后來(lái)被美國吉利德科學(xué)公司收購)展開(kāi)合作，2017年9月武田藥品工業(yè)又與源自山口大學(xué)的初創(chuàng )企業(yè)Noile-Immune Biotech(位于東京中央區)展開(kāi)合作。有關(guān)CAR-T療法的開(kāi)發(fā)競賽呈現出混戰的局面。
在世界范圍內最早實(shí)現實(shí)用化的是諾華。2017年8月30日，作為首次開(kāi)展的CAR-T療法，諾華在美國取得了“Kymriah”的許可。同年10月18日凱特藥業(yè)(現在屬于吉利德)的“Yescarta”獲得批準。
目前面臨的主要難題是高昂的成本。有估算認為，Kymriah在美國的治療價(jià)格約為每次5300萬(wàn)日元，在英國超過(guò)7000萬(wàn)日元。有慎重的聲音質(zhì)疑稱(chēng)，“能否在將個(gè)人負擔額控制在最小限度的日本的社會(huì )保障制度下獲得接受”(日本厚生勞動(dòng)省高官)。
日本自治醫科大學(xué)的名譽(yù)教授小澤敬也表示，“CAR-T療法原本的生產(chǎn)成本就很高”。在一般癌癥治療中使用的抗體藥物等能夠大量生產(chǎn)，但將在細胞本身作為藥品使用的治療方法中無(wú)法這樣做。
據稱(chēng)，治療中需要從患者的血液中取出免疫細胞，嵌入名為CAR的基因后加以培養。不過(guò)，要讓其自己繁殖，需要施加刺激，例如在特定的溫度下給予特定神經(jīng)傳導物質(zhì)等。
相關(guān)作業(yè)仍未實(shí)現機械化，幾乎全部依賴(lài)手工作業(yè)。必須每天片刻不離地觀(guān)察細胞的情形，取走途中死亡的細胞，或更換為有活力的免疫細胞。
另外，還存在效果的持續性方面的弱點(diǎn)。“即使癌細胞一度消失，仍會(huì )有復發(fā)的患者”。世界頂級癌癥研究機構美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心2月在美國醫學(xué)雜志上發(fā)布了震驚世界的研究結果。
調查期間為2010年至2016年的約6年時(shí)間。在接受CAR-T療法的53名患者中，有44人(83%)達到體內癌細胞幾乎消失的“完全好轉”。但在53人中，半數患者在約13個(gè)月里死亡。這是因為癌細胞一度消失后再次復發(fā)。
癌細胞抹去記號隱藏起來(lái)
為什么會(huì )復發(fā)呢？日本自治醫科大學(xué)名譽(yù)教授小澤分析稱(chēng)，“或許是為了方便免疫細胞尋找而標記在癌細胞上的記號消失了”。目前獲批上市的CAR-T療法是讓免疫細胞將癌細胞表面的蛋白質(zhì)“CD19”作為記號記住。
但是，癌細胞也很頑強。當癌細胞發(fā)現遭到攻擊的原因是CD19后，就會(huì )抹去該記號潛伏于患者體內。之后復活，再次在患者體內繁殖。也就是說(shuō)癌細胞開(kāi)始發(fā)起反擊。
不過(guò)，據稱(chēng)癌癥研究人員已經(jīng)考慮到了這種反擊。海外的研究機構正在開(kāi)發(fā)讓免疫細胞記住“CD20”、“CD22”等其他記號的CAR-T療法。
癌癥治療無(wú)效不用支付費用——在美國價(jià)格高昂的CAR-T療法已經(jīng)被批準適用于這種按結果付費的制度。在美國，患者利用自愿加入的醫療保險支付醫療費的情況居多，不過(guò)如果采用該制度，容易讓保險公司同意支付醫療費用。
由于諾華的“Kymriah”在日本獲批上市，似乎也將提議采用該制度。申請中的Kymriah的藥價(jià)將在銷(xiāo)售許可下來(lái)后，由日本中央社會(huì )保險醫療協(xié)議會(huì )(簡(jiǎn)稱(chēng)中醫協(xié))的藥價(jià)算定組織決定。
不過(guò)，算定組織的成員和會(huì )議記錄均不對外公開(kāi)。就連持中立立場(chǎng)的公益委員也無(wú)法聽(tīng)取會(huì )議內容。假設定價(jià)為1次數千萬(wàn)日元，可能會(huì )像Opdivo一樣被批價(jià)格過(guò)高。
日本的醫療一線(xiàn)能夠利用保險制度接納高昂的“特價(jià)藥”嗎？在“成本高昂”和“容易復發(fā)”這兩個(gè)障礙之前，還存在日本保險制度的難關(guān)。
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