9月10日，在《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的兩篇科學(xué)論文中，賓夕法尼亞大學(xué)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的兩個(gè)不同團隊，使用基于CRISPR系統的堿基編輯器，成功在小鼠模型中治療了由于基因突變導致的罕見(jiàn)肝 臟疾病。其中賓夕法尼亞大學(xué)的團隊成功在小鼠出生以前就可治療它們患上的遺傳病。
CRISPR-Cas9基因編輯系統自問(wèn)世以來(lái)獲得了科學(xué)研究領(lǐng)域和生物醫藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。它便捷、可編程的特點(diǎn)讓研究人員可以在基因組的特定位點(diǎn)切斷雙鏈DNA，并且通過(guò)細胞的DNA修復機制引入突變或者修改DNA序列?？墒荂RISPR基因編輯系統的一個(gè)潛在缺陷是細胞可以選擇不同的修復機制來(lái)修補Cas9酶造成的雙鏈DNA斷裂，這導致對編輯結果的控制不盡如人意。
為了彌補這一缺陷，科學(xué)家們在CRISPR系統的基礎上，開(kāi)發(fā)出了堿基編輯器。它們能夠被CRISPR系統帶到基因組的特定位置上，然后將指定的堿基對轉換成新的堿基對（例如將A-T轉換成C-G）。這種堿基編輯器是治療由于單基因點(diǎn)突變造成的遺傳病的有力工具。
在賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)布的研究中，研究人員將名為BH3的堿基編輯器和CRISPR系統一起導入患有遺傳性酪氨酸血癥1型（HT1）的小鼠胚胎中。在人類(lèi)中HT1患者的癥狀在嬰兒時(shí)期就會(huì )出現，通常他們需要遵從嚴格的飲食要求和接受尼替西農（nitisinone）的治療。如果治療失敗，患者會(huì )出現肝功能衰竭和肝癌。如果能夠在出生前就通過(guò)基因編輯預防這種疾病，將對患者的生活產(chǎn)生重大影響。
實(shí)驗結果表明，接受堿基編輯療法的小鼠胚胎，在出生后的3個(gè)月里肝 臟中經(jīng)過(guò)編輯的肝細胞數量穩定。在患有HT1的小鼠模型中，堿基編輯療法提高了它們的肝 臟功能和生存率。而且，接受堿基編輯療法的小鼠的表現優(yōu)于接受尼替西農治療的小鼠。
蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員試圖用堿基編輯器治療的疾病是苯丙酮尿癥。這是由于編碼苯丙氨酸羥化酶（Pah）的基因出現突變而導致的遺傳代謝疾病。和HT1相仿，苯丙酮尿癥患者也需要遵從嚴格的飲食要求，這一疾病會(huì )導致神經(jīng)和運動(dòng)能力發(fā)育遲緩，如果不加以治療，會(huì )導致嚴重神經(jīng)功能障礙。
研究人員將CRISPR/Cas9系統和胞苷脫氨酶結合在一起，將導致疾病的DNA堿基對C-G轉變?yōu)樵谡Ｈ酥谐霈F的T-A。他們發(fā)現，接受堿基編輯療法治療的小鼠肝 臟中60%的致病基因突變能夠被成功糾正。這一糾正率顯著(zhù)高于傳統的CRISPR/Cas9基因編輯系統的效率。接受堿基編輯治療的小鼠體內的苯丙氨酸水平降低到正常水準，而且不再顯示出任何苯丙酮尿癥的癥狀。
這兩項研究，為使用基于CRISPR的堿基編輯器治療單基因遺傳病提供了重要的概念驗證。下一步，賓夕法尼亞大學(xué)的研究團隊將試圖使用納米顆粒運送堿基編輯系統，以防止可能出現的人體免疫反應。而蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的團隊則將在豬的模型中進(jìn)行下一步實(shí)驗，因為豬的肝 臟與人類(lèi)肝 臟的結構和功能更為近似。發(fā)表研究的兩個(gè)團隊都表示，將進(jìn)一步改善他們的堿基編輯系統，讓這一療法有朝一日能夠用于人類(lèi)患者。
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