日前，德國默克公司公布了免疫療法M7824的正在進(jìn)行的兩項I期臨床（NCT02517398和NCT02699515）的拓展試驗的最新更新結果。
簡(jiǎn)單理解，M7824就是PD-L1的增強版，能同時(shí)拮抗TGF-β與PD-L1，兩個(gè)系統同時(shí)起效又具有協(xié)同作用，能大幅提高治療肺癌的有效率。此外，TGF-β或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。M7824作為一種研究性雙功能免疫療法，將TGF-β誘捕因子與抗PD-L1機制“融合”在一起。設計用于同時(shí)阻斷兩種免疫抑制途徑，M7824被認為通過(guò)潛在恢復和增強抗腫瘤反應來(lái)控制腫瘤生長(cháng)。M7824作為一種新型組合療法，旨在利用患者自身免疫系統的力量，解決難以治療的、性質(zhì)極其復雜的腫瘤疾病。
此次公開(kāi)的新數據包括M7824在頭頸部晚期鱗狀細胞癌（SCCHN）、膽道癌（BTC）和食道癌（食管鱗狀細胞癌和食管腺癌）中的試驗結果。此外，默克M7824在非小細胞肺癌（NSCLC）和胃癌中的最新數據也為該療法證明，在許多具有挑戰性的癌癥中的臨床抗腫瘤活性。
來(lái)自正在進(jìn)行的I期擴增隊列（32名患者，NCT02517398）的新數據顯示，該藥物有希望改善難治性轉移性二線(xiàn)頭頸部晚期鱗狀細胞癌患者的早期臨床活動(dòng)，特別是在HPV陽(yáng)性的SCCHN患者中?？傮w反應率（ORR）為15.6％，HPV陽(yáng)性患者的ORR數值則更高（36.4％，4/11患者出現部分反應）。
在A(yíng)SCO 2018上，默克與國家癌癥研究所聯(lián)合展示了第一階段、開(kāi)放標簽研究中晚期HPV相關(guān)癌癥（包括SCCHN）的劑量遞增隊列數據。該研究顯示，M7824治療HPV陽(yáng)性腫瘤的總體反應率為41.7％。來(lái)自SCCHN擴增隊列的這些新數據增加了該療法對于HPV陽(yáng)性腫瘤治療效果的證據。在用藥安全性發(fā)面，共有11名受試者者（34.4％）經(jīng)歷了3級治療相關(guān)不良事件（TRAE），沒(méi)有患者發(fā)生4級或5級TRAE。最常見(jiàn)的不良事件是皮疹（18.8％）、虛弱（15.6％）、瘙癢癥（15.6％）、甲狀腺功能減退癥（15.6％）、丙氨酸氨基轉移酶增加（12.5％）、天冬氨酸氨基轉移酶增加（12.5％）和皮膚腫瘤（12.5％） 。
M7824可以靶向定位人PD-L1的單克隆抗體組成的融合蛋白。PD-1是在T細胞上發(fā)現的受體蛋白，當它與PD-L1結合時(shí)，阻斷T細胞應答。這一監管機制旨在保護健康的細胞免受破壞。而腫瘤細胞通過(guò)過(guò)度表達PD-L1，使其與活化的T細胞表面上的活性PD-1結合，進(jìn)而抑制T細胞的細胞**作用，使這些失活的T細胞留在腫瘤微環(huán)境中。M7824的抗體部分則是通過(guò)結合腫瘤表面上的PD-L1受體，這樣只留下激活的T細胞對癌細胞發(fā)起攻擊。
另外，M7824也具有人TGF-β受體II的胞外結構域，而TGF-β作為腫瘤先天免疫的關(guān)鍵已經(jīng)被廣泛接受了，TGF-β信號傳導具有腫瘤抑制和致癌活性，腫瘤細胞通常不會(huì )激活或異常調節來(lái)自這個(gè)信號級聯(lián)的成分的表達；與PD-L1抗體融合的TGF-β“trap”捕獲TGF-β分子，且該分子不允許腫瘤微環(huán)境內相關(guān)的錯誤信號過(guò)程。
TGF-β信號通路以及過(guò)表達與HPV癌癥顯著(zhù)相關(guān)。僅憑一己之力，這些免疫療法收效甚微，但相輔相成，他們的互補作用令腫瘤研究人員相當興奮。
在先前接受過(guò)治療的晚期NSCLC患者中，正在進(jìn)行的I期試驗（NCT02517398）的更新結果也得以公布。試驗結果顯示，M7824治療的總體反應率為37.0％（10/27患者）。23名患者中發(fā)生了3級不良反應事件（28.8％），2名患者發(fā)生了4級不良反應事件（2.5％），包括低鉀血癥、血鎂減少以及淀粉酶和脂肪酶水平增加。最常見(jiàn)的不良反應事件是瘙癢癥（21.3％）、斑丘疹（18.8％）、食欲減退（12.5％）、虛弱（11.3％）和皮疹（10.0％）。
在接受過(guò)鉑類(lèi)一線(xiàn)治療的晚期膽道系統腫瘤亞洲患者內進(jìn)行的持續擴張隊列（NCT02699515）的新試驗數據也證實(shí)了M7824治療的臨床活性。通過(guò)IRC評估，30名患者中的總體反應率為20％。在所有PD-L1表達類(lèi)型的患者身上均觀(guān)察到了療效反應，并且響應持續時(shí)間為8.3個(gè)月至13.9個(gè)月以上。10名患者（33.3％）經(jīng)歷3級或更高級別的不良事件。最常見(jiàn)的不良事件是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。報告中還包含了三例因不良事件導致的死亡：一例死于膿**休克（菌血癥，病因未知），兩例死于間質(zhì)性肺病。
迄今為止，已有超過(guò)650名患有各種類(lèi)型實(shí)體瘤的患者接受了M7824治療。相比之下，該藥物的安全性與其他PD-1 / PD-L1抑制劑的安全性一致。此外先前試驗中觀(guān)察到的相關(guān)不良反應，在轉化生長(cháng)因子-β的治療相同，比如皮疹/皮膚損傷（角膜棘皮瘤，SCC，角化過(guò)度）。
人們對PD-1/PD-L1靶向治療的熱情正逐漸降溫，部分原因便是該療法僅在一部分患者中證明有效。M7824同時(shí)有兩個(gè)靶點(diǎn)，能同時(shí)拮抗TGF-β與PD-L1，同時(shí)靶向這兩個(gè)系統或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。這樣就會(huì )極大地提升藥物的有效率，并降低聯(lián)合用藥的副作用。目前，默克啟動(dòng)了一項對比試驗，研究M7824與Keytruda作為PD-L1陽(yáng)性的晚期非小型細胞癌患者的一線(xiàn)治療結果。這項試驗為多中心、隨機、開(kāi)放標簽、對照研究，旨在評估M7824與Keytruda作為單藥治療的安全性和有效性。
文章參考來(lái)源：
1、Merck KGaA announces new results for bifunctional immunotherapy M7824
2、Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Presents Updated Results for Bifunctional Immunotherapy M7824 at ESMO 2018 Congress
3、Merck KGaA Presents Updated Results For Bifunctional Immunotherapy M7824
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