2011年，ipilimumab治療黑色素瘤適應癥的批準標志著(zhù)癌癥免疫治療(immuno-oncology)革命的開(kāi)端，并且在近年來(lái)逐漸改變了癌癥治療的模式。自此之后，又有11個(gè)癌癥免疫療法被批準，很快成為多種癌癥的標準療法。為了解癌癥免疫療法的快速進(jìn)展，2017年Cancer Research Institute發(fā)表了癌癥免疫療法的概況。近日，CRI的Jun Tang等學(xué)者在《Nature Reviews Drug Discovery》上再次發(fā)表了綜述，就2018年免疫療法的發(fā)展趨勢做了詳盡的分析。一年時(shí)間過(guò)去了，癌癥免疫療法發(fā)生了哪些變化呢？
全球癌癥免疫療法研發(fā)管線(xiàn)增長(cháng)
在2017年9月至2018年9月這一年中，全球IO數量增長(cháng)了67%(2017年2031個(gè)，2018年3394個(gè))。具體分為6類(lèi)：靶向T細胞的免疫調節劑(如PD-1或CTLA-4抗體)；其他免疫調節劑(如Toll樣受體TLR或IFNα/β受體IFNAR1激動(dòng)劑)；癌癥**(如BCG**)；細胞治療(如嵌合抗原受體CAR或細胞受體TCR T細胞治療)；溶瘤病毒(如T-vec)；靶向CD3的雙特異性抗體(如blinatumomab)。這6類(lèi)中細胞治療的增長(cháng)，為113%；溶瘤病毒 藥物數量增長(cháng)最少，為16%；到2018年9月，細胞治療已經(jīng)超過(guò)癌癥**成為的IO藥物種類(lèi)，有864個(gè)，占所有IO類(lèi)別的25%。另外，處于臨床前階段的數量增速高于臨床階段的(臨床前從1067個(gè)增長(cháng)到2107個(gè)，增長(cháng)97%；臨床階段的從964個(gè)增長(cháng)到1287個(gè)，增長(cháng)34%)。
癌癥免疫療法靶點(diǎn)增多
過(guò)去的一年，IO靶點(diǎn)數量增加50%，目前有417個(gè)。去年一半的研發(fā)集中在排名前23的靶點(diǎn)，今年一半集中在前48的靶點(diǎn)。已批準的藥品靶點(diǎn)吸引力變小。如，雖然細胞治療靶點(diǎn)增長(cháng)113%，但CD19靶點(diǎn)增長(cháng)只有37%。相反，新抗原(如從患者腫瘤中篩選的靶點(diǎn))數量增加了113%?？梢?jiàn)未來(lái)批準上市的靶點(diǎn)更趨多樣化。值得注意的是，靶向非特異腫瘤相關(guān)抗原(tumour-associated antigens，TAA)的產(chǎn)品數量下降，說(shuō)明研發(fā)瞄向更加精準的方向。
更多機構參與癌癥免疫療法研發(fā)
2017年9月，有包括學(xué)術(shù)機構和產(chǎn)業(yè)界在內的總共461個(gè)機構在研發(fā)964個(gè)用于臨床的藥物。一年之后，有655個(gè)機構在研發(fā)1287個(gè)用于臨床的藥物，研發(fā)機構增加了42%，臨床階段的藥物增加了34%。在排名前15的研發(fā)管線(xiàn)中，新增了36個(gè)，增加20%。大醫藥企業(yè)仍然占據主要位置，前15名中有4個(gè)新增的學(xué)術(shù)研究中心，其中三家來(lái)自中國，它們分別是深圳市免疫基因治療研究院(Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)，中國人民解放軍總醫院(China PLA General Hospital)，以及第三軍醫大學(xué)第一附屬醫院(Third Military Medical University Hospital One)。
結論
縱觀(guān)一年來(lái)IO全球研發(fā)管線(xiàn)的變化，藥物數量增加67%，藥物靶點(diǎn)增加50%，臨床階段的藥物研發(fā)機構增加了42%。巨量的增長(cháng)說(shuō)明IO藥物研發(fā)領(lǐng)域熱情飽滿(mǎn)、前途光明。首先，2017年，FDA已批準了兩個(gè)CAR T細胞治療產(chǎn)品、8個(gè)PD-1和PD-L1抗體、1個(gè)靶向CD3的雙特異性抗體。其次，新的免疫細胞治療成為15種癌癥的標準治療，也成為黑色素瘤、肺癌、腎癌的前線(xiàn)治療。再次，PD-1和PD-L1抗體等免疫治療迅速進(jìn)入美國以外的市場(chǎng)，如歐洲和日本。Nivolumab和pembrolizumab進(jìn)入中國就是很好的例子。還有，免疫治療的臨床試驗結果表明，其可以給患者帶來(lái)長(cháng)久的生存獲益。這也給治愈癌癥帶來(lái)了希望。
然而，癌癥免疫治療基礎研究向臨床轉化還需要十分謹慎。近期IDO1抑制劑的多個(gè)III期臨床試驗失敗或終止再次提示了藥物研發(fā)的高風(fēng)險。扎實(shí)的基礎研究是期進(jìn)入臨床的前提。例如，為篩選出最適合免疫療法的患者需對生物標志物進(jìn)行研究。另外，需要對大量臨床試驗進(jìn)行綜合分析，以吸收成功經(jīng)驗，學(xué)習失敗教訓，更好地指導今后的研究。
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