抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。在設計上，ADCs一般包含三個(gè)部分，分別為抗體、細胞毒活性藥物負荷和把兩者連接起來(lái)的Linker，三者均對ADCs藥物的療效有著(zhù)重要的影響和作用。理想的ADC藥物設計需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當的連接抗體與細胞毒 藥物的Linker和良好的細胞毒 藥物負載。
有效的載荷應具有高度的藥效學(xué)作用，無(wú)免疫原性，這在癌癥治療中尤其重要。因為使用的細胞**藥物往往會(huì )干擾體內所有細胞的調節機制，導致免疫防御功能受損、脫發(fā)和惡心等副作用。因此，治療的方式是在引發(fā)細胞**作用前直接將負載的**藥物引入腫瘤細胞。ADCs在血液循環(huán)中必須通過(guò)理想的Linker與有效負荷結合，在抗體循環(huán)中保持足夠穩定，使抗體和負荷始終連接在一起，抗體與特定的結合位點(diǎn)(抗原)的結合，被癌細胞攝取，利用抗體的藥物動(dòng)力學(xué)特性將其負載的有效載荷帶入癌細胞。在那里，這種藥物通過(guò)酶的釋放來(lái)執行其針對癌細胞的破壞性任務(wù)，健康的細胞在很大程度上沒(méi)有受到干擾。
近日，來(lái)自的德國拜耳公司的科學(xué)家在A(yíng)ngewandte Chemie雜志上描述了由抗體和吡咯紡錘體蛋白抑制劑（KSPis）偶聯(lián)的一種新型抗體偶聯(lián)藥物，改變兩者之間的Linker，可以調節具有細胞**藥物的活性，體外和動(dòng)物實(shí)驗結果表明對多種癌癥均有良好的療效。
圖1：KSP抑制劑誘導細胞死亡的原理[來(lái)源：參考文獻1]
不得不說(shuō)，目前成功應用于A(yíng)DC藥物的有效載荷還是非常有限的。拜耳的研究人員這次利用一種新型的細胞**藥物來(lái)進(jìn)行試驗，這種**藥物作用的機制與傳統的細胞抑制藥物不同，它可以攻擊細胞周期來(lái)發(fā)揮作用，是一種新型的基于吡咯的紡錘體蛋白(KSP)抑制劑。在細胞分裂過(guò)程中，KSP是一種ATP依賴(lài)的機動(dòng)蛋白，在中心體分離過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。阻斷這一過(guò)程會(huì )產(chǎn)生很強的抗腫瘤作用。即使是非常低劑量的抑制劑對廣泛的癌癥細胞系也是非常有效的。Lerchen和他的同事已經(jīng)證明這種技術(shù)可以用來(lái)制造高活性的抗體偶聯(lián)物。使用不同的抗體可以使它們針對不同類(lèi)型的腫瘤。
研究人員能夠通過(guò)穩定的Linker將KSPi連接到抗體的多個(gè)附著(zhù)點(diǎn)，從而防止偶聯(lián)KSP的早期分離。只有在腫瘤細胞內，Linker才會(huì )被酶分離，釋放抑制劑。不同的Linker可以使KSP抑制劑產(chǎn)生不同的細胞**，以便它們的活性可以根據特定的要求進(jìn)行調整。不能從細胞中排出的抑制劑在腫瘤細胞中積累，延長(cháng)其活性期?？梢耘懦龅囊种苿┛赡軙?huì )進(jìn)入鄰近的腫瘤細胞，這在治療含有異源型抗體結合位點(diǎn)的腫瘤方面特別有用。
新的偶聯(lián)物在體外非常有效，并被證明在腫瘤模型中對體內各種適應癥都有效。在人膀胱腫瘤模型小鼠實(shí)驗中，這種新型抗體偶聯(lián)藥物使腫瘤完全緩解--副作用最小。
圖2：不同小鼠腫瘤模型中基于KSPi新型ADC療效顯著(zhù)[來(lái)源：參考文獻2]
從目前來(lái)看，KSPis已經(jīng)被證明是一類(lèi)多功能的新型有效載荷，可用于產(chǎn)生針對HER-2和TWEAK 受體的高效選擇性ADC。小分子KSPi在Linker連接上具有很高的靈活性、穩定性和強的抗腫瘤活性。因此，以KSPi為有效載荷的ADCs為腫瘤治療提供了一種很有前途的新方法，未來(lái)將在更多的癌癥類(lèi)型中作進(jìn)一步評估。
參考文獻：
1. Vijapurkar U, Wang W, Herbst R. Potentiation of Kinesin Spindle Protein Inhibitor-Induced Cell Death by Modulation of Mitochondrial and Death Receptor Apoptotic Pathways[J]. Cancer research, 2007, 67(1): 237-245.
2. Lerchen H G, Wittrock S, Stelte‐Ludwig B, et al. Antibody-Drug Conjugates with Pyrrole‐Based KSP Inhibitors as the Payload Class[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2018.
筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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