這項研究以“Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region”為題發(fā)表在《Science》雜志上，作者之一，哈佛大學(xué)的Catherine Dulac認為，”這項研究讓我們對大腦的細胞、分子和功能組織有了突破性的詳細了解，我們以前所未有的方法理解了一些行為，所用技術(shù)可以在大腦的任何地方用于任何功能的解析。“
一個(gè)難題
前人已經(jīng)意識到，在腦研究過(guò)程中，需要了解它的細胞組成部分，所以，如果拿一塊組織來(lái)看細胞表達的基因，它會(huì )告訴你大腦有多少種細胞類(lèi)型，但這其中有一個(gè)問(wèn)題：在將細胞從組織中分離出來(lái)的過(guò)程中，科學(xué)家們丟失了一條寶貴的信息——即細胞在大腦組織中是如何組織起來(lái)的。
Dulac說(shuō):“真正想了解大腦，你還需要一個(gè)空間背景（spatial context），因為大腦細胞不像肝 臟或其他器官那樣以對稱(chēng)的方式組織，大腦的不同尋常之處在于它具有神經(jīng)元的拓撲結構。因此，我們希望能夠觀(guān)察大腦的一部分，看看那里有哪些細胞、它們在哪里，以及它們周?chē)心男╊?lèi)型的細胞。"
現在，這項新研究解決了Dulac所說(shuō)的這一基本生物學(xué)問(wèn)題和隨之而來(lái)的技術(shù)挑戰。
必殺器——MERFISH
莊小威的實(shí)驗室近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)稱(chēng)為MERFISH的完美工具。
“我們的細胞中有成千上萬(wàn)的基因被表達出來(lái)，從而形成賦予細胞功能的分子機制，”莊小威說(shuō)，“我希望能夠同時(shí)對所有這些基因進(jìn)行成像，這就是我們開(kāi)發(fā)MERFISH的原因。"
MERFISH方法的工作原理是將生物條碼分配給細胞的RNA，將它們與DNA探針文庫雜交來(lái)表示這些條碼，然后通過(guò)成像讀出這些條碼來(lái)確定單個(gè)RNA分子的身份。通過(guò)多輪成像，可以同時(shí)讀出許多不同的條碼。
“這種方法的一個(gè)驚人特性是可以成像的基因數量和成像輪數之間的指數比例，”莊小威說(shuō)，“如果你想看10，000個(gè)基因，你可以嘗試蠻力方法，一次一個(gè)，當然沒(méi)有人會(huì )這樣嘗試。MERFISH非常強大，因為它允許我們在大約10輪成像中對數千種不同的RNA進(jìn)行成像和區分。"
此外，莊小威和同事在MERFISH中構建了一種糾錯方法，以確保條碼能夠被正確讀取。該小組沒(méi)有使用所有可能的條碼（即一個(gè)錯誤可能會(huì )導致一個(gè)代碼被誤讀為另一個(gè)有效的代碼），而是選擇了一個(gè)條碼子集，只有當多個(gè)錯誤同時(shí)出現時(shí)，該子集才會(huì )被誤讀，從而大大降低了錯誤識別基因的幾率。
“MERFISH的主要應用之一是原位識別細胞類(lèi)型。不同的細胞類(lèi)型有不同的基因表達譜。因此，這些基因表達譜為細胞類(lèi)型鑒定提供了定量和系統的方法。由于我們可以通過(guò)MERFISH成像在完整組織中做到這一點(diǎn)，我們也可提供這些細胞類(lèi)型的空間結構（spatial organization）。"莊小威解釋道。
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