腫瘤細胞和免疫系統之間的復雜相互作用正在變得越來(lái)越明確，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等腫瘤免疫療法的臨床療效已得到驗證，但是總體來(lái)說(shuō)，腫瘤響應率不高。腫瘤免疫領(lǐng)域急需新的突破。溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細胞中復制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫反應，有望成為PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效組合方案。
1. 什么是溶瘤病毒
溶瘤病毒是一類(lèi)天然地或經(jīng)過(guò)基因編輯后能特異性地在腫瘤細胞中復制，發(fā)揮抗腫瘤效應的病毒。溶瘤病毒選擇性地在腫瘤細胞中復制增殖，通過(guò)細胞凋亡、自吞噬細胞死亡等多種途徑導致腫瘤細胞死亡。死亡的腫瘤細胞釋放出抗原，引發(fā)天然和獲得性免疫反應，增強全身性抗腫瘤效應。
2. 組成和分類(lèi)
大多數溶瘤病毒由三個(gè)關(guān)鍵結構元素組成：基因組，由單鏈或雙鏈RNA或DNA組成; 衣殼，是圍繞遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼; 有一些病毒還有脂質(zhì)包膜（通常來(lái)自宿主質(zhì)膜）包圍衣殼，可促進(jìn)病毒與宿主細胞膜的附著(zhù)，從而促進(jìn)病毒進(jìn)入細胞。
根據基因組遺傳物質(zhì)的不同，溶瘤病毒可分為DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒的優(yōu)勢在于其表達高保真DNA聚合酶，能確保病毒基因組完整而有效地復制；且基因組可編輯性強，可以編輯攜帶大量基因，增強治療活性和免疫應答性。RNA病毒體積小，利于穿過(guò)血腦屏障，可提高顱內腫瘤應答率；雖然小基因組限制了RNA病毒的轉基因編碼能力，但由于人類(lèi)對RNA病毒的預先存在免疫力較低，因此RNA病毒適于全身給藥方式。
3. 溶瘤病毒如何能選擇性地在腫瘤細胞中復制？
溶瘤病毒能選擇性地在腫瘤細胞中復制是其作為癌癥免疫療法的重要基礎。雖然一些病毒天然具有腫瘤靶向性，但大部分需要通過(guò)基因改造增強其對腫瘤細胞特異性受體（或在某些腫瘤細胞表面高表達的受體）的親和力。溶瘤病毒能選擇性感染腫瘤細胞的一個(gè)主要原因是腫瘤細胞的功能紊亂和信號異常。在正常組織細胞中，干擾素和干擾素相關(guān)因子的產(chǎn)生可限制病毒復制并提高其清除率；而在癌細胞中，信號通路的異常激活以及存在的大量可供病毒基因組復制的核苷酸為病毒增殖提供了優(yōu)勢。此外，癌細胞中的信號異常（如PKR）還能阻止癌細胞凋亡，導致病毒有充足的時(shí)間復制和溶解腫瘤。
4. 相較于其他免疫療法，溶瘤病毒的優(yōu)勢
♦ 可選擇性地在腫瘤細胞中復制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，引發(fā)廣泛地腫瘤免疫反應
♦ 多途徑的殺傷機制，作用于腫瘤免疫的多個(gè)環(huán)節，具有廣譜抗腫瘤性
♦ 安全性高、毒副作用小，有利于與其他免疫療法及其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥
♦ 相較于CAR-T等細胞免疫療法，生產(chǎn)成本低，治療費用少
5. 批準上市的溶瘤病毒
目前批準上市的溶瘤病毒產(chǎn)品銷(xiāo)量平平，一方面是由于給藥途徑僅限于瘤內注射，更為主要的原因則是則是單藥治療應答率有限，獲批適應癥主要為黑色素瘤，而在該領(lǐng)域與PD-1抑制劑比較無(wú)競爭優(yōu)勢。
已獲批上市的溶瘤病毒
6. 國際研究進(jìn)展及國際制藥巨頭在溶瘤病毒領(lǐng)域的布局
目前處于臨床III期研究階段的產(chǎn)品有ProstAtak（Advantagene）、CG0070（Cold Genesys）、Pexa-vac（Jennerex Biotherapeutics）和Reolysin（Oncolytics Biotech）。
國際臨床在研溶瘤病毒產(chǎn)品
國際巨頭通過(guò)lincense in或收購等方式紛紛布局溶瘤病毒產(chǎn)品，期望其與PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用能在癌癥免疫療法中獲得新的突破。
2011年，安進(jìn)以4.25億美元首付款，5.75億美元里程碑金的價(jià)格收購BioVex，獲得T-vex，使其成為第一個(gè)在美國上市的溶瘤病毒。
2015年，阿斯利康與Omnis達成許可協(xié)議，允許其免疫治療組合中的關(guān)鍵藥物與Omnis的主要產(chǎn)品VSV結合使用并開(kāi)發(fā)。
2016年，BMS以0.5億美元首付款，高達8.86億美元里程碑金的價(jià)格獲得Psioxus Therapeutics產(chǎn)品NG-348的全球商業(yè)許可權，目前NG-348與Opdivo聯(lián)用I期臨床實(shí)驗正在進(jìn)行中。
2018年的溶瘤病毒交易更是頻繁，Merck收購Viralytics獲得產(chǎn)品Cavatak，亦希望能與Keytruda聯(lián)用；強生收購BeneVir，獲得T-Stealth™溶瘤病毒平臺；勃林格殷格翰在與ViraTherapeutics合作兩年后以2.1億歐元將其收購，獲得核心產(chǎn)品VSV-GP。
國際制藥巨頭關(guān)于溶瘤病毒產(chǎn)品交易情況
國內藥企的交易、研發(fā)情況以及新一代溶瘤病毒的技術(shù)和發(fā)展方向請見(jiàn)下篇！
作者簡(jiǎn)介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長(cháng)期關(guān)注國內外醫藥研發(fā)和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。
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