近日，美國丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員在滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤這兩種難以治療的罕見(jiàn)癌癥中發(fā)現了共同的分子機制，它們都依賴(lài)于ncBAF這種“分子機器”，它是由幾種獨特的蛋白質(zhì)亞基組成的復合物，在調節基因活性方面發(fā)揮著(zhù)獨特的作用。如果破壞ncBAF成分，就能抑制癌細胞系的增殖。這個(gè)發(fā)現有望為靶向藥物治療提供途徑。論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上。
滑膜肉瘤是一種罕見(jiàn)的軟組織癌，通常發(fā)于年輕人，其特征是X染色體和18號染色體易位，目前其細胞起源仍然未知。惡性橫紋肌樣瘤也是種罕見(jiàn)癌癥，但非常具有侵襲性，通常發(fā)作于2歲以下的兒童，可以影響患者的大腦、腎 臟和其他器官。
丹娜法伯研究所的Cigall Kadoch博士團隊發(fā)現，有一種特殊的“分子機器”可能含有治療這兩種癌癥的潛在藥物靶點(diǎn)。這些“分子機器”是一類(lèi)染色質(zhì)重塑復合物（chromatin remodeling complexes），它們由許多蛋白質(zhì)亞基組成，能重塑細胞中DNA的包裝方式，籍此協(xié)助調節哪些基因被打開(kāi)和關(guān)閉，猶如基因的“交通管制系統”。
Kadoch博士的課題組主要專(zhuān)注于一類(lèi)被稱(chēng)為“SWI/SNF家族”的染色質(zhì)重塑復合物。該家族包含三種復合物類(lèi)型：cBAF，PBAF和ncBAF。不久前，Kadoch研究組首次報告了這些復合物的組裝順序和模塊化組織結構。這些染色質(zhì)重塑復合物能移動(dòng)到細胞內基因組的不同位置，并調節哪些基因被開(kāi)啟，以及在何時(shí)被開(kāi)啟，來(lái)產(chǎn)生細胞在不同時(shí)間所需的蛋白質(zhì)。
在這項研究中，研究者發(fā)現ncBAF復合物與其它兩種復合物（cBAF和PBAF）有多項不同，包括它在基因組上的作用，包含有獨特的亞基（BRD9和GLTSCR1），并且ncBAF缺少在其它復合物中發(fā)現的亞基。最有趣的是，研究者發(fā)現滑膜肉瘤和惡性橫紋肌樣瘤尤其需要ncBAF功能來(lái)維持其細胞分裂和生長(cháng)。由于這些癌癥在cBAF復合體上出現的基因突變擾亂的cBAF的功能，導致腫瘤細胞的生長(cháng)對ncBAF產(chǎn)生依賴(lài)性，因此ncBAF被研究者稱(chēng)為“合成致死靶點(diǎn)”，破壞ncBAF能夠殺傷這些腫瘤，而正常細胞因為cBAF復合體功能正常而不會(huì )受到影響。
令人激動(dòng)的是，目前已有手段可以破壞ncBAF的功能。Kadoch課題組對ncBAF復合物的BRD9亞基尤其感興趣，因為現有小分子探針可以阻斷BRD9活性。同時(shí)，還有種被稱(chēng)為“蛋白質(zhì)降解劑（protein degraders）”的在研化合物有潛力消除細胞中的BRD9。它們需要在進(jìn)一步的臨床研究中進(jìn)行評估。
Cigall Kadoch博士評價(jià)說(shuō)：“這些發(fā)現確定了新的癌癥特異性靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)也可以擴展到其他癌癥類(lèi)型。” 據估計，有20％的人類(lèi)癌癥都與編碼染色質(zhì)重塑復合物亞基的基因突變有關(guān)，這些突變導致基因表達失調和腫瘤發(fā)展。因此，這項發(fā)現可能還具有更廣闊的應用。
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