氘為氫在自然界中的一種穩定形態(tài)的非**同位素，由于具有比氫更大的原子質(zhì)量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩定（6-9倍）[1,2]。將藥物分子中的氫用氘取代后，可能封閉代謝位點(diǎn)、減少有毒代謝物的生成，此外，氘代可以減緩系統清除速率從而延長(cháng)藥物在體內的半衰期。因此，可以通過(guò)降低單次給藥劑量，同時(shí)在不影響藥物的藥理活性情況下實(shí)現降低藥物的毒副作用的目標[3]。自2000年以來(lái)，氘代策略便被廣泛應用于藥物的研究中，成為突破化合物專(zhuān)利和規避新藥研發(fā)風(fēng)險最簡(jiǎn)單和最直接的方式之一。
國外研究進(jìn)展
近10年來(lái)，一批專(zhuān)注于氘代研究的公司在新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了巨大成功。其中，國外最為著(zhù)名的莫過(guò)于A(yíng)uspex（TEVA收購）和Concert兩家。Auspex公司于2001成立，2014年在美國納斯達克上市，僅有35名雇員。在2015年公布了旗下明星氘代產(chǎn)品SD-809(氘代四苯喹嗪)的臨床三期試驗數據后，TEVA公司斥資32億美金（溢價(jià)率42%）將其收入囊中。2017年，SD-809作為全球首個(gè)氘代藥物獲FDA批準用于治療亨廷頓舞蹈癥引發(fā)的異常不自主運動(dòng)（HD），商品名為AUSTEDO™。與未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能夠顯著(zhù)減慢代謝過(guò)程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通過(guò)降低給藥量和用藥頻率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自殺傾向減輕，同時(shí)抑制戒斷反應的出現。據Evaluate Pharma預測，Austedo在2022年銷(xiāo)量有望達到6.67億美元。
Concert公司由越南裔美國人Roger D. Tung博士于2006年創(chuàng )立，2014年在美國納斯達克上市，公司僅60余名職員，市值達7億美金。目前，Concert公司是氘代藥物研發(fā)管線(xiàn)最多的公司，有超過(guò)50余個(gè)氘代產(chǎn)品申請了美國專(zhuān)利，其中，有近10個(gè)氘代產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗。此外，國外多家大型制藥企業(yè)如BMS，GSK及輝瑞等在氘代領(lǐng)域也有布局。
國內研究進(jìn)展
隨著(zhù)大批高新技術(shù)人才回國投身于醫藥研發(fā)領(lǐng)域，國內的新藥開(kāi)發(fā)技術(shù)得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，氘代技術(shù)也不例外。其中，蘇州澤璟和成都海創(chuàng )兩家新藥研發(fā)企業(yè)無(wú)疑是國內氘代藥物開(kāi)發(fā)的領(lǐng)導者。
蘇州澤璟由國家“千人計劃”專(zhuān)家盛澤林博士于2009年創(chuàng )立，致力于抗腫瘤、血液疾病等領(lǐng)域新藥研發(fā)和生產(chǎn)。目前，該公司已完成了4億人民幣的B輪融資，申請了近100項發(fā)明專(zhuān)利，其多個(gè)氘代產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗。其中，該公司開(kāi)發(fā)的氘代藥物多納非尼和奧卡替尼分別獲得國家重大專(zhuān)項和特殊審批資格，目前，正在進(jìn)行Ⅲ和Ⅰ期臨床試驗。
成都海創(chuàng )由國家“千人計劃”專(zhuān)家、四川大學(xué)教授陳元偉博士于2013年創(chuàng )立，先后獲得成都盈創(chuàng )動(dòng)力和海思科各3000萬(wàn)戰略性投資。公司利用其核心氘代藥物技術(shù)（Deuterated Drug Technology，DDT）開(kāi)發(fā)了包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等疾病的多個(gè)創(chuàng )新藥物，其首個(gè)進(jìn)入臨床試驗的氘代產(chǎn)品HC-1119已經(jīng)以3000余萬(wàn)人民幣轉讓給四川海思科。HC-1119屬于恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，用于去勢抵抗性前列腺癌的治療，目前正在華西醫院進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，最近在美國舉行了HC-1119全球III期臨床試驗專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )，即將啟動(dòng)III期臨床試驗。據海創(chuàng )和海思科方面表示，HC-1119有望2020年國內申報上市，未來(lái)的市場(chǎng)空間有望超過(guò)20億人民幣。
國內氘代藥物研究進(jìn)展
從目前國內對氘代產(chǎn)品的臨床審批結論來(lái)看，多個(gè)具有臨床優(yōu)勢的氘代新藥均獲得國家重大專(zhuān)項或特殊審批通道資格，如澤璟的氘代產(chǎn)品多納非尼片、杰克替尼片和奧卡替尼，成都海創(chuàng )/海思科的HC-1119、重慶文理學(xué)院的氘代他達拉非DC-001。國內對于氘代和非氘代藥物之間的顯著(zhù)性同位素效應所產(chǎn)生的創(chuàng )新性持有積極態(tài)度。此外，根據AUSTEDO獲FDA批準上市的案例來(lái)看，研究者和評價(jià)部門(mén)應對的挑戰之一主要集中于如何橋接已有的非臨床及臨床試驗的結果的可比性及安全性上面。
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