近日，《有史以來(lái)生物科技IPO！Moderna擬募資5億美元》刷屏醫藥圈。mRNA療法新銳Moderna Therapeutics將登陸納斯達克市場(chǎng)，擬IPO募資5億美元，有望成為生物科技板塊有史以來(lái)IPO。相信在這則消息的煽動(dòng)下，我們除了感嘆公司創(chuàng )新的技術(shù)、超強的運作和融資能力外，對mRNA領(lǐng)域也多了些許關(guān)注。

       先看看Moderna誕生。2010年，哈佛大學(xué)教授Derrick Rossi成功利用修飾的mRNA轉染人體細胞使其轉化為干細胞，Rossi教授便找到具備豐富投資創(chuàng )業(yè)經(jīng)驗的同事Tim Springer教授討論這一發(fā)現的商業(yè)化可行性。Springer教授敏銳的發(fā)覺(jué)mRNA轉染細胞具有巨大的產(chǎn)業(yè)化潛力，同時(shí)另一位重量級哈佛教授Bob Langer也贊同這一觀(guān)點(diǎn)，并把Rossi引見(jiàn)給任Flagship CEO的Noubar Afeyan。在Flagship的支持下，Moderna開(kāi)始了早期的mRNA技術(shù)實(shí)驗驗證。

       2011年Stephane Bancel擔任Moderna的CEO，標志著(zhù)公司正式成立，致力于研發(fā)基于mRNA的新型藥物，項目步入了正軌，不過(guò)仍處在極端保密狀態(tài)，一直運營(yíng)到2012年底才開(kāi)始為業(yè)界所知。

       據提交給SEC的資料顯示，公司2014年底首個(gè)項目立項以來(lái)，目前正在單獨或與戰略合作伙伴同時(shí)推進(jìn)了21個(gè)項目的多樣化開(kāi)發(fā)，涵蓋傳染病、腫瘤免疫治療、腫瘤個(gè)性化**、心血管疾病和罕見(jiàn)遺傳疾病等領(lǐng)域。公司組建了一支由約680名員工組成的卓越團隊，并與領(lǐng)先的生物制藥公司建立了戰略聯(lián)盟，包括阿斯利康（AstraZeneca），默克（Merck＆Co.）和Vertex Pharmaceuticals，也獲得了包括生物醫學(xué)高級研究和發(fā)展管理局、BARDA、國防高級研究計劃局、DARPA，以及比爾和梅林達蓋茨基金會(huì )等政府和全球健康計劃的私營(yíng)組織贊助。截至2018年9月30日，公司已從戰略合作者和投資者手中籌集了超過(guò)26億美元的資金。

       表1為公司部分公開(kāi)融資信息。

       表2為 Moderna的合作公司（注：Alexion與Moderna的合作于2017年停止，所有合作權益歸Moderna所有）

       mRNA作為DNA編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)的中間信使，搭起了DNA轉錄與蛋白質(zhì)翻譯之間的橋梁。RNA體外轉錄技術(shù)主要是在人工環(huán)境中利用DNA模板和RNA聚合酶，來(lái)制備可翻譯出完整蛋白質(zhì)的開(kāi)放閱讀框RNA區段；除此之外，還有一部分非翻譯區，它可以提高mRNA在翻譯時(shí)的穩定性，從而使人工制造的mRNA可以像細胞內成熟mRNA分子一樣發(fā)揮翻譯的作用。

       一旦mRNA進(jìn)入胞漿，便可以快速地在細胞內翻譯，表達所需蛋白，因此具有很大的潛在醫療價(jià)值。不過(guò)，由于裸露的mRNA很容易被胞外核糖核酸酶催化降解，因此長(cháng)久以來(lái)，mRNA穩定性都是制約其發(fā)展的絆腳石。但近些年隨著(zhù)技術(shù)不斷發(fā)展與成熟，多種技術(shù)被用于產(chǎn)生更穩定的mRNA。例如，用人工合成的非天然核糖核酸替換天然核糖核酸來(lái)合成mRNA，逃避免疫系統的清除；再者，加上5'帽子、3'poly(A)n尾和UTR序列等也能穩定mRNA，同時(shí)也可增加翻譯效率；另外，研究人員也開(kāi)發(fā)新型制劑技術(shù)有效地保護mRNA，并且促進(jìn)產(chǎn)生免疫反應。

       Moderna開(kāi)發(fā)了包括用1-甲基假尿嘧啶合成mRNA等一系列新的mRNA合成修飾技術(shù)；脂質(zhì)體納米粒（LNP）遞送技術(shù)以便更好地維持RNA的穩定性；專(zhuān)利布局涉及Ras突變體序列、RNA結構元件和制劑等方面。

       因此，患者體內的細胞成為產(chǎn)生藥物療法的"體內工廠(chǎng)"，即使用mRNA藥物來(lái)指導患者自己的細胞產(chǎn)生可預防、治療或治愈疾病的蛋白質(zhì)。

       mRNA在制造蛋白質(zhì)中的核心作用的示意圖

       mRNA的內在特性可以作為一類(lèi)新型療法基礎。細胞利用mRNA來(lái)產(chǎn)生所有類(lèi)型的蛋白質(zhì)，包括分泌蛋白、膜和細胞內蛋白質(zhì)。如果想改變由mRNA分子編碼的蛋白質(zhì)，僅需要改變mRNA內的序列。雖然每個(gè)mRNA分子在化學(xué)上高度相似，但mRNA可以編碼具有不同化學(xué)性質(zhì)和功能的蛋白質(zhì)。

       公司認為，mRNA藥物代表了一種新的技術(shù)領(lǐng)域，其潛在價(jià)值及意義極有可能會(huì )超過(guò)其他類(lèi)別的生物制藥。例如重組蛋白，專(zhuān)注于分泌蛋白，如今每年在全球售額超過(guò)2000億美元。另外，另外兩種類(lèi)型的蛋白質(zhì)，即細胞內和膜蛋白，對人類(lèi)生物學(xué)至關(guān)重要，然而，這些蛋白質(zhì)的遞送超出了重組蛋白質(zhì)技術(shù)的范圍。公司認為mRNA藥物可以解決上述三種蛋白質(zhì)類(lèi)型疾病，包括重組蛋白質(zhì)未能實(shí)現治療的領(lǐng)域。

       目前，公司mRNA療法研發(fā)管線(xiàn)中有21個(gè)研發(fā)項目，編碼24種不同的蛋白質(zhì)：包括10種不同的抗原（包括復合物和病毒樣顆?；騐LPs）用于開(kāi)發(fā)傳染病**；兩種不同類(lèi)型的新抗原癌癥**，其中一種與內質(zhì)網(wǎng)膜蛋白結合；四種不同的腫瘤免疫調節因子（包括膜和系統分泌的蛋白質(zhì)）；一種治療心力衰竭再生因子；三種不同生物學(xué)的分泌蛋白（抗體，工程蛋白激素和溶酶體酶）；和三種用于罕見(jiàn)疾病治療的細胞內酶。

       研發(fā)管線(xiàn)：

       2015年12月，公司首個(gè)臨床試驗實(shí)現了人體給藥。目前，VEGF-A（AZD8601），皮內注射給藥，產(chǎn)生一種劑量依賴(lài)性分泌蛋白質(zhì)；

       OX40L（mRNA-2416），瘤內注射，一種腫瘤組織免疫共刺激劑；

       流感H10N8**（mRNA-1440）、流感H7N9**（mRNA-1851）、基孔肯雅熱**（mRNA-1388）和RSV**（mRNA-1777），四種病毒**在健康志愿者體內對病原性病毒抗原產(chǎn)生免疫反應；

       寨卡**-mRNA-1325，在1期臨床試驗中未表現出顯著(zhù)免疫反應?；诎踩院湍褪苄詳祿?，mRNA-1325給藥劑量準予遞增，但公司已將開(kāi)發(fā)工作轉移至后續候選物mRNA-1893，其在臨床前研究上已展現出比mRNA-1325更為顯著(zhù)的效力。

       在10個(gè)臨床項目中，H10N8**和VEGF-A的Ⅰ期試驗在德國開(kāi)展；RSV**在澳大利亞；其余七種**和腫瘤學(xué)項目臨床Ⅰ期試驗正在美國；VEGF-A的ⅠⅠa期試驗正在芬蘭。

       同時(shí)，公司也有幾個(gè)項目將要開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗，期望給藥后，患者或健康志愿者能夠表現出藥理學(xué)證據。例如，在癌癥**中誘導特異性T細胞編碼新抗原、在腫瘤內和全身給藥的治療中表現出可觀(guān)察到的蛋白質(zhì)水平、在系統性分泌和全身細胞內治療中代謝途徑中活性酶的恢復。目前，總計超過(guò)755名受試者已在臨床試驗中正在接受公司的mRNA**或其他藥物。

       公司策略：

       公司制定了一套完整的戰略原則：并行開(kāi)展多個(gè)藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)管線(xiàn)；對技術(shù)創(chuàng )新進(jìn)行持續和長(cháng)期的投資；加速學(xué)習；整合價(jià)值鏈的關(guān)鍵部分；對基礎硬件和能力建設慷慨投資。

       公司將這些原則應用于實(shí)際資本分配決策中，例如：投入多少資金用于技術(shù)、藥物發(fā)現、開(kāi)發(fā)和建設基礎設施；推進(jìn)哪個(gè)候選項目及如何推進(jìn)；項目單獨推進(jìn)還是與藥物合作伙伴或其他來(lái)源資金合作；以及內部與外部的協(xié)調能力。此外，公司也意識到業(yè)務(wù)技術(shù)風(fēng)險、生物風(fēng)險、執行風(fēng)險和融資風(fēng)險所固有的四大關(guān)鍵風(fēng)險。在決策過(guò)程中，管理團隊尋求積極風(fēng)險管理。

       基于mRNA**能夠很好模仿天然病毒感染、快速發(fā)現并開(kāi)展臨床、共享制造設備和基礎設施，公司研究領(lǐng)域逐步從傳染病拓展到腫瘤免疫治療、罕見(jiàn)病。我們相信在雄厚資本的助力下，它能夠繼續推進(jìn)創(chuàng )新的mRNA療法，開(kāi)創(chuàng )治療疾病的新模式。同時(shí)德國B(niǎo)ioNTech和CureVac整體進(jìn)展也靠前，隨著(zhù)整個(gè)國際技術(shù)的日趨成熟，促進(jìn)mRNA**行業(yè)發(fā)展，對國內mRNA**報以期待。

       參考資料：

       https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000119312518323562/d577473ds1.htm#toc577473_14

       Moderna公司官網(wǎng)

       美柏醫健《6年16億，獨角獸Moderna Therapeutics的融資傳奇》

       mRNA療法--**通向未來(lái)的大門(mén)

       Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer