PD-L1全稱(chēng)是程序性死亡受體-配體1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。腫瘤細胞是比較狡猾的 ，它看到T細胞上有個(gè)蛋白叫做PD-1，然后腫瘤細胞便伸出一個(gè)PD-L1蛋白（是PD-1的配體），當兩個(gè)小手（PD-1與PD-L1）結合后，便提供了抑制性信號，誘導了T細胞凋亡、抑制T細胞的活化和增殖。
上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療靶標PD-L1的調控機制，并設計了新的靶向方法。相關(guān)研究成果日前發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的衛兵（即細胞內的PD-L1）還會(huì )補充上來(lái)，可能再次形成抵抗。”許杰說(shuō)，現有的抗體藥物能夠結合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但有研究發(fā)現，腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內的循環(huán)內體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會(huì )對細胞表面失活的PD-L1進(jìn)行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”
許杰團隊通過(guò)腫瘤基因組學(xué)篩選發(fā)現了PD-L1與HIP1R的顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，并通過(guò)一系列的實(shí)驗研究證明，HIP1R促進(jìn)PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質(zhì)運送到細胞內的“回收站”進(jìn)行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會(huì )被體內的T細胞殺傷。同時(shí)，研究人員根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進(jìn)免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。
該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從“腫瘤城堡”內部攻擊衛兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。
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