2017年12月，美國FDA批準了Spark Therapeutics公司的Luxturna，這是第一個(gè)在美國贏(yíng)得市場(chǎng)認可的基因療法。目前，其他一些基因治療項目也緊隨其后，例如：諾華的脊髓性肌萎縮基因療法AVXS-101已經(jīng)提交了上市申請?？梢钥闯?，這是一個(gè)即將騰飛的領(lǐng)域。

       FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士稱(chēng)，基因療法是“治療嚴重疾病的全新科學(xué)范例”。

       然而，快速發(fā)展的同時(shí)也帶來(lái)了新的障礙，在歷經(jīng)數十年的挫折之后，現階段的基因治療面臨著(zhù)商業(yè)化的必經(jīng)之路— —大規模制造的挑戰。

       制造障礙

       Editas Medicine曾被認為是開(kāi)展基因編輯技術(shù)人體臨床研究的首個(gè)制藥公司。但因為去年的原料制造問(wèn)題，針對罕見(jiàn)遺傳性視網(wǎng)膜疾病的CRISPR療法EDIT-101提交IND的時(shí)間被推遲至2018年底。而CRISPR Therapeutics也成為了首個(gè)發(fā)起CRISPR基因編輯臨床試驗的公司。

       今年7月，由于臨床試驗制造批次中第三方提供的研究級質(zhì)粒存在痕量DNA片段，FDA要求將中止Sarepta Therapeutics針對杜氏肌營(yíng)養不良的基因療法進(jìn)行的臨床試驗。

       無(wú)論是從原理上，還是目前的種種跡象，都表明制造問(wèn)題是基因療法繞不過(guò)去的一環(huán)！

        體外基因療法— —與CAR-T細胞療法類(lèi)似，體外基因療法也是采用患者來(lái)源的細胞（自體細胞），在體外進(jìn)行基因改造后再回輸至患者體內。

       與傳統的小分子和蛋白質(zhì)藥物不同，制造活細胞作為終產(chǎn)品比生產(chǎn)非活體蛋白質(zhì)/抗體等更加復雜和容易出錯。體外基因療法的制造過(guò)程非常復雜，不是大規模生產(chǎn)的，是根據需要單獨制造的，此外，它們對溫度敏感并且壽命有限，需要一種全新的供應鏈物流和制造方法。

        在體基因療法— —與體外基因療法不同，在體基因療法不是用患者細胞生產(chǎn)的。如Spark Therapeutics的Luxturna，其由無(wú)害的重組腺相關(guān)病毒（rAAV）顆粒組成，可作為RPE65基因的轉導載體，可編碼視力所必需的蛋白質(zhì)。相對而言，病毒載體的制造顯得尤為重要。

       病毒載體制造障礙

       基因表達載體是各種基因療法的關(guān)鍵，正在評估的基因療法大多采用病毒載體進(jìn)行修飾基因的遞送。隨著(zhù)越來(lái)越多的基因療法從實(shí)驗概念驗證轉向臨床測試，大大小小的開(kāi)發(fā)商一直在努力確保他們的病毒供應鏈。

       然而，生產(chǎn)病毒載體的制造過(guò)程復雜、成本非常昂貴且受到高度調節。監管方面，在臨床試驗的早期階段難以建立符合cGMP（Current Good Manufacture Practices）的所有方面。此外，還缺乏用于評估載體效力和安全性的標準化分析方法。運輸方面，病毒制造需要在遠低于大多數生物制劑的溫度下進(jìn)行冷凍保存。

       這意味著(zhù)，病毒載體的制造需要更高水平的可定制性和制造專(zhuān)業(yè)知識。但是，現在的情況是，相關(guān)的制造設施和合格的員工都缺乏，供不應求。近年來(lái)，病毒載體的短缺已經(jīng)成為整個(gè)行業(yè)的瓶頸。

       合同開(kāi)發(fā)和制造組織（CDMO）公司生產(chǎn)

       基因治療中使用的病毒載體具有高度多樣性和復雜性，其大量制造是非常耗時(shí)的，需要數年才能構建相關(guān)的專(zhuān)業(yè)知識體系，因此對于新手來(lái)說(shuō)并不容易。像Novartis和Kite/Gilead這樣的大藥企，已轉向CDMO為其生產(chǎn)慢病毒和逆轉錄病毒載體。

       其他大多數公司也都轉向CDMO，因為這些公司擁有可靠的臨床批量生產(chǎn)記錄，并且可以為使用cGMP生產(chǎn)的病毒載體產(chǎn)品提供專(zhuān)用資源。重要的是，藥企可以將精力集中在藥物的研發(fā)和臨床試驗上，而無(wú)需浪費更多的時(shí)間來(lái)建立符合cGMP的生產(chǎn)設備和其它資源。

        Bluebird bio公司在基因和細胞療法處于領(lǐng)先地位，對于病毒載體的制造，也十分重視。

       一方面，依靠4個(gè)外部合作伙伴為該公司的4種研究基因療法制造慢病毒載體，與Lonza、Brammer Bio、MilliporeSigma和比利時(shí)的Novasep達成了多年制造協(xié)議。

       另一方面，2017年11月，該公司宣布已花費1150萬(wàn)美元收購了美國北卡羅來(lái)納州達勒姆市的一個(gè)125，000平方英尺的工廠(chǎng)，一旦構建工作完成，將為該公司的基因和細胞療法生產(chǎn)慢病毒載體。

       該公司的首席制造和技術(shù)官Derek Adams說(shuō)：“我們的目標是在未來(lái)四年內將多種基因療法推向市場(chǎng)，改變嚴重遺傳疾病和癌癥患者的生活。投資建設世界一流的制造基地是代表需要這些新型治療方法的人完成使命的關(guān)鍵一步。”

        2016年10月，總部位于上海的CDMO公司藥明康德宣布其在美國費城的創(chuàng )新細胞及基因療法研發(fā)生產(chǎn)新基地投入正式運營(yíng)，新基地占地150，000平方英尺（約14，000平方米），將支持基因療法的臨床和商業(yè)化生產(chǎn)項目，包括使用2000升一次性生物反應器的大規模生產(chǎn)。

        今年4月，瑞士生物制藥巨頭Lonza在德克薩斯州休斯頓附近開(kāi)設了一個(gè)300，000平方英尺的細胞和基因治療工廠(chǎng)，這是世界上的細胞和基因治療工廠(chǎng)。該工廠(chǎng)將補充Lonza在美國新罕布什爾州、荷蘭和新加坡的現有細胞和基因治療中心。

       Lonza技術(shù)業(yè)務(wù)部負責人Andreas Weiler在聲明中說(shuō)：“該設施有可能為數千名患有罕見(jiàn)遺傳疾病或威脅生命的疾病的患者提供治療，它將為生物制藥制造業(yè)樹(shù)立新的標準。”

       自家生產(chǎn)

       對于基因治療公司來(lái)說(shuō)，將病毒載體的制造交給CDMO公司固然省心得多，然而要確保高質(zhì)量臨床級載體的可靠外部來(lái)源可能具有挑戰性，特別是對于在基因治療方面有新研發(fā)計劃的小型生物技術(shù)公司而言。

       因此，少部分公司也選擇挑戰自我，在內部建立符合cGMP的工廠(chǎng)，俗話(huà)說(shuō)得好“求人不如求己”。

       Spark Therapeutics

       與大多數擁有基因治療產(chǎn)品的公司不同，基因治療領(lǐng)導者Spark Therapeutics在內部生產(chǎn)臨床和商業(yè)級病毒載體，其擁有48，000平方英尺的專(zhuān)用多層cGMP設施，總部設在美國費城。

       Sparks Therapeutics首席運營(yíng)官John Furey說(shuō)：“將功能基因成功整合到病毒基因組中是藝術(shù)與科學(xué)的結合?；虔煼ǖ纳a(chǎn)達到安全、有效以及臨床和商業(yè)制造所需產(chǎn)量和質(zhì)量的標準，需要大量的病毒載體專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗。”

       這可能也是為什么，盡管Spark公司將美國以外Luxturna商業(yè)化的權利交給諾華，但是該公司仍然負責Luxturna的制造。

       BioMarin Pharmaceutical

       BioMarin是少數幾家選擇在內部生產(chǎn)rAAV的公司之一。

       去年8月，該公司在美國加利福尼亞州諾瓦托成功開(kāi)設了一家新的生產(chǎn)工廠(chǎng)，BioMarin全球研發(fā)總裁Hank Fuchs稱(chēng)其為“第一個(gè)也是的基因世界制造工廠(chǎng)”。

       隨著(zhù)該公司的針對A型血友病的基因療法valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）在全球3期臨床試驗的發(fā)展以及為臨床研究和潛在的商業(yè)需求生產(chǎn)材料的需求，BioMarin將辦公室和倉庫建筑改造成18，000平方英尺的基因治療設施。

       今年3月，該制造工廠(chǎng)獲得了國際制藥工程學(xué)會(huì )（ISPE）的項目執行年度設施獎，以表彰該公司用了不到一年的時(shí)間將基礎設施轉變?yōu)槭澜缟献钤绲幕蛑委熤圃煸O施之一。

       uniQure

       基因療法領(lǐng)域的先驅者uniQure在美國馬塞諸塞州列克星敦建立了最先進(jìn)的制造工廠(chǎng)，使用其專(zhuān)有的基于昆蟲(chóng)細胞的桿狀病毒表達載體系統（BEVs），正在進(jìn)行臨床批次AAV基因療法的生產(chǎn)。

       最近，該公司開(kāi)發(fā)了500升攪拌釜反應器工藝，該工藝有可能顯著(zhù)提高制造能力及可擴展性，分析表明：與較小規模的波動(dòng)反應器相比，產(chǎn)品的整體工藝性能、生物活性、含量和產(chǎn)物純度相當。

       uniQure首席運營(yíng)官Scott McMillan博士說(shuō)：“AAV正成為基因療法的首選載體，導致對更大患者群體推進(jìn)新療法的需求增加。我們相信uniQure專(zhuān)有的制造平臺在大規模商業(yè)化生產(chǎn)上具有顯著(zhù)優(yōu)勢。”

       結語(yǔ)

       基因療法將個(gè)性化醫療提升到一個(gè)新的水平，但同時(shí)，制造瓶頸也是一個(gè)現實(shí)問(wèn)題。許多公司爭先恐后地確?？煽康妮d體生產(chǎn)，需求激增，但現有制造技術(shù)顯然未跟上基因療法開(kāi)發(fā)浪潮。

       基因療法的制造復雜性也將體現在設定的價(jià)格上，據報道，制造成本高達銷(xiāo)售價(jià)格的75％左右。

       未來(lái)，隨著(zhù)各大藥企和CDMO公司制造工藝的成熟、可拓展性和自動(dòng)化水平的提高，以及監管標準的進(jìn)一步完善，制造成本有望大大降低，藥物質(zhì)量也將得到更好的保障。