新聞事件
據《自然藥物發(fā)現》雜志報道，最近FDA召集業(yè)內專(zhuān)家討論是否需要重新考慮2008年提出的所有糖尿病、減肥新藥上市后的大型心血管安全性臨床試驗要求。最后專(zhuān)家組以10票支持、9票反對保留心血管安全性要求，但標準可能會(huì )適當放寬。只有在臨床前或早期臨床顯示心血管副作用的新糖尿病藥物才會(huì )要求做上市后的安全性試驗，也有人提議把二期、三期試驗適當延長(cháng)從而界定心血管風(fēng)險。FDA并沒(méi)有義務(wù)接受這些建議，但多半會(huì )在一定程度上采納。
藥源解析
還是很多年前的春天（具體說(shuō)是2007年），內分泌大佬Nissen對當年糖尿病藥物Avandia做了一個(gè)薈萃分析得出結論該藥物增加心血管疾病風(fēng)險。雖然FDA頂住壓力沒(méi)有撤市這個(gè)藥物但給與了最嚴厲的限制，Avandia從峰值的26億美元年銷(xiāo)售跌至專(zhuān)利到期前的9000萬(wàn)美元。葛蘭素不僅損失大量銷(xiāo)售還花了20幾億美元與患者達成庭外和解，這令葛蘭素傷透了心、可能是去年撤市沒(méi)有太大缺點(diǎn)的一周一次GLP激動(dòng)劑Tanzeum的一個(gè)間接誘因。不僅葛蘭素受到重創(chuàng )，FDA還接受當時(shí)專(zhuān)家組的意見(jiàn)在2008年出臺一個(gè)新政策要求所有糖尿病、減肥藥物必須上市前有足夠心血管安全性數據。武田的DPP4抑制劑阿格列汀成為新政下第一個(gè)犧牲品，上市因此被推遲5年。明年這個(gè)藥物專(zhuān)利即將到期，FDA的這個(gè)10年計劃幾乎是為阿格列汀量身定做。
自新政出臺后共有8個(gè)新藥完成了CV安全性試驗、另有18個(gè)在進(jìn)行中，共約19萬(wàn)病人參與，現在尚無(wú)任何藥物顯示心血管風(fēng)險。倒是有SGLT2抑制劑、GLP激動(dòng)劑顯示了心血管收益，從競爭角度提高了糖尿病藥物的入市門(mén)檻。當然也有不利的意外發(fā)現如施貴寶的第二個(gè)DPP4抑制劑沙格列汀顯示增加心衰風(fēng)險、強生的SGLT2抑制劑坎格列凈增加截肢風(fēng)險。但是多數藥物都顯示可以安全降糖，所以一直有人質(zhì)疑對糖尿病新藥這個(gè)強制性要求是否過(guò)于苛刻，其它慢性病藥物如降壓、降脂、抗凝藥物并無(wú)此要求。另外臨床試驗為了在最短時(shí)間內積累足夠心血管事件都盡量招募有心血管疾病患者、并不能代表普通糖尿病患者，所以對治療指導意義有限。
但是這種試驗非常昂貴，估計每個(gè)在2-5億美元之間。加上糖尿病市場(chǎng)已經(jīng)非常擁擠，自2008年提出此限制之后進(jìn)入臨床的新型糖尿病藥物數量下降了50%、現在沒(méi)有一個(gè)新機理糖尿病藥物在歐美三期臨床中。施貴寶、葛蘭素等大藥廠(chǎng)退出這個(gè)領(lǐng)域，其它大藥廠(chǎng)也縮減了糖尿病藥物投入。而糖尿病依然是威脅世界的一個(gè)主要疾病，雖然有十幾類(lèi)藥物在市場(chǎng)上、但仍有大量患者血糖控制達不到理想水平。即使一日口服藥物患者依從性也很差，保險公司支付了藥費但因患者沒(méi)有按時(shí)服藥所以并沒(méi)有受益、間接增加開(kāi)支。糖尿病市場(chǎng)仍然需要創(chuàng )新，一周一次長(cháng)效GLP激動(dòng)劑可能會(huì )更加實(shí)用，現在甚至有人在開(kāi)發(fā)一年一次的GLP激動(dòng)劑。
新藥的一個(gè)基本原則是不要帶來(lái)傷害（first do no harm），所以要求新藥沒(méi)有心血管風(fēng)險似乎理所應當、尤其是在不缺新藥的糖尿病領(lǐng)域。但是任何保證都是有代價(jià)的，5億美元的心血管安全性試驗成本最后要轉嫁到支付系統。硬幣的反面是沒(méi)有更有效、實(shí)用的新藥本身也是對患者的傷害，收益和風(fēng)險要考慮基線(xiàn)的現實(shí)。你得了糖尿病本身就是危險、不能按健康人消費的標準（如食物）要求藥品。放寬對糖尿病藥物安全性的要求可能會(huì )增加不良反應，但徹底排除這些隱患會(huì )大大增加成本、減慢新藥出現速度。水至清則無(wú)魚(yú)，疾病治療的每個(gè)參與者都要分擔一定風(fēng)險。否則糖尿病藥物研發(fā)可能也會(huì )象抗生素、中樞神經(jīng)藥物一樣需要政府、社會(huì )懸賞才會(huì )有人參與。
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