奎寧（quinine）是非常著(zhù)名的天然藥物，曾經(jīng)挽救了無(wú)數人的生命，甚至被認為影響了人類(lèi)的發(fā)展進(jìn)程和天然產(chǎn)物全合成進(jìn)程的重大發(fā)現。對奎寧的研究在科學(xué)史上也留下了非常重要的記錄，20世紀，有4位科學(xué)家因在與瘧疾相關(guān)的研究中做出杰出貢獻而獲得了諾貝爾化學(xué)獎以及生理學(xué)或醫學(xué)獎?？鼘幍陌l(fā)現過(guò)程非常偶然和有趣，其立體結構的確定曾被認為是結構鑒定的一個(gè)經(jīng)典范例，尤其是奎寧的全合成被認為是開(kāi)創(chuàng )了立體選擇性反應的先河。

       1 奎寧的發(fā)現

       奎寧俗稱(chēng)金雞納堿，屬于來(lái)自天然的生物堿類(lèi)（alkaloids）化合物，最早是從茜草科植物金雞納樹(shù)及其同屬植物的樹(shù)皮中提取得到的?？鼘幨侵委煰懠驳奶匦?，它的發(fā)現及應用曾經(jīng)挽救了無(wú)數瘧疾病人的生命。

       奎寧的真實(shí)起源目前并無(wú)實(shí)證，但是民間印第安人用金雞納樹(shù)皮泡水來(lái)治療發(fā)熱高燒，也就是現在的瘧疾。約四百多年前歐洲殖民者侵略美洲時(shí)，很多歐洲人不適應當地的氣候條件，染上了嚴重的瘧疾而死亡。當時(shí)，西班牙駐秘魯總督的夫人安娜也不幸染上了瘧疾，這時(shí)一位印第安姑娘冒著(zhù)生命危險給安娜夫人偷偷送去了金雞納樹(shù)皮制成的粉末，安娜夫人服用后，轉危為安。后來(lái)一位西班牙傳教士將金雞納樹(shù)皮帶到了西班牙，并將樹(shù)皮取名為cincnona。在1742年，瑞典植物學(xué)家Carl Linnaeus將這種樹(shù)以總督夫人的名字正式命名為cinchona，即金雞納樹(shù)。后來(lái)?yè)?zhuān)家考證，在這個(gè)命名中Linnaeus 先生拼寫(xiě)錯誤，漏寫(xiě)了第一個(gè)“h”。

       科學(xué)研究表明，金雞納樹(shù)的樹(shù)皮及根、枝、干中含有25種以上的生物堿，特別是樹(shù)皮中生物堿的量，干樹(shù)皮中含有7%-10%的生物堿，其中70%是奎寧。1817 年，法國藥劑師Caventou和Pelletier合作，首先從金雞納樹(shù)皮中分離得到了奎寧單體，并嘗試對瘧疾進(jìn)行治療，后來(lái)奎寧被證實(shí)就是存在于金雞納樹(shù)皮中的抗瘧疾有效成分。天然奎寧的來(lái)源有限，僅存在于南美和東南亞等地區的茜草科金雞納屬Cinchona L.和銅色樹(shù)屬Remijia DC.植物中，遠遠不能滿(mǎn)足民間治病所需。據統計，在當時(shí)還沒(méi)有其他更好的抗瘧藥物情況下，美國南北戰爭期間，南方地區因瘧疾而死的戰士比戰傷而亡的人還多。19世紀末，奎寧由歐洲傳入我國，被稱(chēng)為金雞納霜，在當時(shí)是非常罕見(jiàn)的藥物。

       2 奎寧的化學(xué)結構

       在1817年得到奎寧單體后，1852年法國化學(xué)家Pasteur證明奎寧為左旋體，1854 年法國化學(xué)家Strecker確定了奎寧的分子式，1907年德國化學(xué)家Rabe用化學(xué)降解法得到了奎寧的平面結構。但是，奎寧的立體化學(xué)結構直到20世紀40年代才被真正確定。

       金雞納結構

       根據化學(xué)結構分類(lèi)，奎寧屬于喹啉類(lèi)生物堿。從生源上看，此類(lèi)生物堿被認為是由鄰-氨基苯甲酸衍生而來(lái)，其母體結構中含有喹啉母體骨架。喹啉類(lèi)生物堿也是數量最多、結構最為復雜的一類(lèi)生物堿，如同樣分布在金雞納屬等植物中的金雞寧、金雞寧丁、奎尼丁等。此類(lèi)生物堿的分子組成、立體化學(xué)結構、立體合成、生物活性研究等極大地吸引著(zhù)眾多的有機化學(xué)家和藥物研究工作者。特別值得一提的是，著(zhù)名的天然抗癌藥物喜樹(shù)堿也屬于喹啉類(lèi)生物堿。

       3 奎寧的生物活性簡(jiǎn)介

       到目前為止，瘧疾仍是全球致命的疾病之一，盡管近些年在發(fā)達國家通過(guò)殺蟲(chóng)劑消滅蚊子基本消除了瘧疾。然而，因瘧疾死亡的人數遠超過(guò)有記錄的歷史中所有戰爭死亡人數的總和。

       生物活性研究表明，奎寧主要作用于寄生蟲(chóng)生命周期中的紅內期，能通過(guò)多種途徑殺滅各種瘧原蟲(chóng)紅內期裂殖體，有效控制癥狀?？鼘幠芫奂诏懺x(chóng)酶體內，結合H+使自身質(zhì)子化，從而使溶酶體內pH值升高，影響瘧原蟲(chóng)的生長(cháng)和繁殖?？鼘幙梢砸种蒲t素聚合酶作用，阻止血紅素從溶酶體轉移到細胞質(zhì)，使血紅素游離于瘧原蟲(chóng)體內，并攻擊膜系統，導致瘧原蟲(chóng)死亡；奎寧能降低瘧原蟲(chóng)氧耗量，抑制瘧原蟲(chóng)內的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幠芘c瘧原蟲(chóng)的DNA結合形成復合物，抑制DNA的復制和RN的轉錄，從而抑制原蟲(chóng)的蛋白質(zhì)合成。但是，奎寧不能根治良性瘧疾，長(cháng)療程可根治惡性瘧疾，但對惡性瘧疾的配體亦無(wú)直接作用，故不能中斷傳播。除了抗瘧作用外，奎寧還具有抑制免疫反應的作用，可用于治療免疫失調類(lèi)疾病，如紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。有研究者發(fā)現奎寧可能對卡波西肉瘤病等也有一定療效，2004年美國FDA批準奎寧用于治療口腔和咽喉疾病以及癌癥。

       4 奎寧的全合成

       自奎寧的分子式被確定以來(lái)，就有人開(kāi)始嘗試對奎寧進(jìn)行全合成，盡管迄今已歷經(jīng)了150余年，但仍然有科學(xué)家樂(lè )此不疲。盡管奎寧分子并不大、結構也不是特別復雜，但是因為其中有4個(gè)手性中心而且具有比較特殊復雜的立體結構，給化學(xué)合成帶來(lái)相當大的難度。目前已有較多關(guān)于奎寧全合成的記載或報道，在著(zhù)名的wikipedia 網(wǎng)站中也專(zhuān)門(mén)建立網(wǎng)頁(yè)(http://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis)簡(jiǎn)明扼要而且全面地介紹了有關(guān)奎寧全合成的歷史和專(zhuān)業(yè)知識。這些文獻從不同角度記錄和分析了奎寧全合成的歷史、合成者以及合成方法特點(diǎn)，其中也存在矛盾甚至爭議。

       1918年，德國化學(xué)家Rabe和Kindler宣布找到了從右旋奎寧辛通過(guò)3步化學(xué)反應轉化成奎寧的方法。這3步化學(xué)反應雖然相對簡(jiǎn)單，但是為后面的合成研究打下了良好的基礎。1943年，瑞士化學(xué)家Prelog宣布找到了奎寧辛的合成辦法，這個(gè)成果也為后來(lái)的研究提供了非常重要的幫助。

       Rabe和Kindler將右旋奎寧辛轉化成奎寧的路線(xiàn)

       1944年，美國化學(xué)家Woodward和Doering宣稱(chēng)完成了奎寧的全合成。Woodward和Doering采用7-羥基異喹啉為初始物，通過(guò)若干步反應，艱難地合成了(d, l)-奎寧辛，接下來(lái)的工作二人并沒(méi)有完成，因為他們認為再利用前輩Rabe 和Kindler的合成方法即可最終完成奎寧的全合成。此研究成果公開(kāi)報道后，得到了化學(xué)界的高度贊譽(yù)，被認為是有機合成史上的里程碑式成果，并一致認為Woodwar和Doering首次提出立體選擇性反應的定義并在合成中應用，開(kāi)創(chuàng )和引導了有機合成化學(xué)理論和實(shí)際應用的里程碑式的飛躍發(fā)展。但是這種奎寧的合成方法過(guò)于復雜，僅限于實(shí)驗室，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

       1970 年，美國羅氏制藥公司的Uskokovic研究小組也宣布完成了奎寧的全合成，Uskokovic全合成奎寧方法對產(chǎn)物的立體選擇性也沒(méi)有完全控制。這一時(shí)期，也有幾位化學(xué)家致力于完成奎寧的合成并宣布成果。

       2001年， 美國哥倫比亞大學(xué)Stork教授領(lǐng)導的團隊宣布完成了奎寧的全合成，Stork教授以手性化合物 (S)-β-乙烯基-γ-丁內酯[(S)-4-vinylbutyrolactone]為初始物，隨后的反應均圍繞該手性中心進(jìn)行，在反應中運用了硅基保護、親電取代、親核加成、Wittig反應、Mitsunobu反應以及氧化還原反應等。Stork教授全合成奎寧的成果被化學(xué)界一致認為是真正第一個(gè)完全具有立體選擇性反應的合成路線(xiàn)。此后，又有幾位科學(xué)家完成奎寧全合成的報道，如2004美國哈佛大學(xué)的Igarashi教授宣布利用不對稱(chēng)催化反應完成了具有立體選擇性即不對稱(chēng)合成奎寧的方法，這一合成方法也被認為是現代有機合成理論和技術(shù)與經(jīng)典有機合成對象完美的結合應用，是與時(shí)俱進(jìn)的典范。

       Stork奎寧全合成路線(xiàn)示意

       另外值得一提的是關(guān)于奎寧的全合成還曾經(jīng)出現過(guò)爭議。Stork 教授發(fā)文指出Woodward和Doering的奎寧全合成只是完成了從7-羥基喹啉到右旋奎寧辛的全合成，最終合成奎寧的反應自己并沒(méi)有完成，只是引用了Rabe 和Kindle 的合成結果。Stork教授認為由于Rabe和Kindler沒(méi)有發(fā)表過(guò)實(shí)驗數據證明自己完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成，因此真正的奎寧并沒(méi)有被Woodward和Doering 完整地合成出來(lái)。但是，美國化學(xué)家和化學(xué)史專(zhuān)家Seeman在2007年發(fā)表論文，認為當年Rabe和Kindler已經(jīng)完成了從右旋奎寧辛到奎寧的合成。2008年，美國化學(xué)家Smith和Williams發(fā)文宣稱(chēng)，按照Rabe和Kindler的合成路線(xiàn)進(jìn)行了重復實(shí)驗，最后得到了奎寧。目前，奎寧的主要來(lái)源還是靠從植物中提取或是半合成，并沒(méi)有按照化學(xué)家們研究出來(lái)的全合成路線(xiàn)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

       從 1944年Woodward和Doering通過(guò)全合成奎寧開(kāi)創(chuàng )了立體選擇性反應的先河到2014年，整整70年過(guò)去了，對于有機合成化學(xué)家在奎寧全合成方面所付出的努力，Stork教授給出的詮釋?zhuān)?ldquo;這些奎寧的全合成的價(jià)值其實(shí)和奎寧本身一點(diǎn)關(guān)系都沒(méi)有，這就像數學(xué)家們努力解決數學(xué)里的猜想一樣，它推進(jìn)了一個(gè)學(xué)科（指有機合成化學(xué)）的發(fā)展。”

       5 結語(yǔ)

       盡管第2次世界大戰期間合成了抗瘧藥物氯喹，且20世紀70年代發(fā)現了更出色的天然抗瘧藥物青蒿素，但是奎寧的發(fā)現、應用以及全合成，無(wú)論在人類(lèi)發(fā)展史還是科學(xué)研究史上，都是一筆無(wú)法抹去的輝煌記錄。自然界的生物在其漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程中合成了許許多多結構復雜新穎的次生代謝產(chǎn)物，這些天然次生代謝產(chǎn)物結構的多樣性不但極大地豐富了分子數據庫，同時(shí)開(kāi)闊了科學(xué)家的眼界，不僅為合成化學(xué)家不斷提供了新的挑戰，也為分子生物學(xué)家提供了探索生物體微觀(guān)世界的分子探針和工具，極大地促使化學(xué)和生命科學(xué)不斷向前發(fā)展。大自然天斧神工造就的化合物具有獨特而新穎的結構，遠遠超出了科學(xué)家的想象力，同時(shí)為有機合成化學(xué)家不斷地提供了絕妙模板和新的挑戰，也為有機化學(xué)學(xué)科的發(fā)展提供了最直接的推動(dòng)力。復雜天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成已經(jīng)成為有機化學(xué)領(lǐng)域中最為活躍的一個(gè)分支，代表著(zhù)一個(gè)國家科技發(fā)展的水平。