先說(shuō)一個(gè)現象，我們日常在看到一些上市API的時(shí)候，往往是一些“鹽型”。那么，兩個(gè)分子組合在一起，真的是鹽型嗎？其實(shí)未必，他們還很有可能是以另一種作用方式組合在一起，即“共晶”。今天就講一下關(guān)于共晶在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應用情況。

       1、什么是藥物共晶？

       所謂藥物共晶，指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結合而成的晶體，其中，API 和 CCF 的純態(tài)在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑，防腐劑，藥用輔料，維生素，礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他們可與 API 以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結合在同一晶格中。從化學(xué)角度講，API 分子本身并未發(fā)生變化，因此還保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度，生物利用度，穩定性等方面卻會(huì )有極大的改善，尤其對于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積極的作用。

       2、藥物共晶的本質(zhì)

       共晶，本質(zhì)上是一種超分子的自組裝系統，是熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子間相互作用的結果，分子間的相互作用及空間結合影響網(wǎng)絡(luò )超分子的形成，網(wǎng)絡(luò )超分子是影響晶體顆粒大小及晶體純度的重要因素。共晶體系中，分子間的相互作用力通過(guò)氫鍵、范德華鍵、鹵鍵等非共價(jià)鍵相互結合。鍵能大、具有方向性特性，的氫鍵是共晶研究中的重要作用力，鹵鍵是一種類(lèi)似于氫鍵的分子間的弱相互作用，是目前晶體研究較多的一種作用力。近年來(lái)研究發(fā)現共晶之間的分子作用力是通過(guò)多種相互作用來(lái)維持晶體的平衡。

       3、共晶藥物舉例

       早在1844年和1893年，醌氫醌作為共晶的典型已經(jīng)被文獻報道，但在30多年前才有較多的報道。目前藥物共晶在修飾API的理化性質(zhì)方面的應用已經(jīng)開(kāi)始獲得關(guān)注。已經(jīng)上市的藥物也有很多用共晶來(lái)研究，如：醋胺酚，布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通過(guò)文獻進(jìn)一步查詢(xún)發(fā)現，可獲得共晶形式的藥物還有咖 啡 因-檸檬酸、鹽酸氟西汀-鹵素原子、鹽酸丙咪嗪-苯甲酸，卡馬西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶堿-糖精、咖 啡 因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡馬西平-糖精，等等....

       4、共晶藥物如何制備？

       制備方法分為兩大類(lèi)：溶液合成法和固態(tài)合成法。溶液合成法是活性藥物成分與共晶形成物都為液體狀態(tài)，常用的方法是溶液結晶、超聲。固態(tài)合成法是活性藥物成分與共晶形成物以固態(tài)的形式相互反應的過(guò)程，方法有升華、研磨、熔融，等。

       溶液結晶（最多）

       溶液合成法最常用的是溶液結晶法，即均為將流體狀態(tài)的API 和 CCF 按照一定的化學(xué)計量比加入到合適的溶劑中進(jìn)行共結晶。在一個(gè)多組分的溶液中，當 API和 CCF 分子結構中含有可以形成氫鍵的官能團，且這兩個(gè)分子的氫鍵比其他分子間作用力強，這種方法制備共晶則有熱力學(xué)優(yōu)勢。同時(shí)要注意二者的溶解度，防止溶質(zhì)的析出。

       超聲

       超聲法也可用于制備共晶，如鹽酸氟西汀-鹵素原子共晶，鹽酸丙咪嗪-苯甲酸共晶，卡馬西平-丁二酸共晶等都有報道。該法適應性強，操作簡(jiǎn)單，適合大批量 CCF 的篩選工作，既可適用于 API 和 CCF 固體混合物體系，也適用于A(yíng)PI和CCF的溶劑共存體系，也可用于反應物濃度較低或量較少的樣品。如制備氯唑沙宗-苯甲酸共晶時(shí)，將總體積20 μL的樣品溶液置于毛細管中反復超聲，溶劑揮發(fā)后即可到產(chǎn)物。

       研磨

       研磨法是不同固體形態(tài)之間互變的常用手段，就是通過(guò)機械作用力使得固體分子之間產(chǎn)生氫鍵或其他分子間作用力形成共晶。研磨法包括無(wú)液干磨法(NG)和加液共磨法(SDG)。NG法也稱(chēng)固體研磨法。就是在研缽或球形研磨器中不加任何溶劑直接研磨來(lái)制備藥物共晶的方法。SD、G就是在研磨的前后加入溶劑的一種方法，通過(guò)SDG法能夠促進(jìn)形成共晶的動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，降低體系的玻璃化轉變溫度Tg，提高固體分子間的移動(dòng)性，加快共晶生成速率。

       超臨界流體（關(guān)注較多）

       目前，超臨界流體法在制備藥物共晶方面的應用得到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。常用超臨界 CO2作為溶劑介質(zhì)使API和CCF溶解產(chǎn)生分子間作用力，然后減壓使體系過(guò)飽和，而析出共晶，這種方法需要物質(zhì)在超臨界CO2中有足夠的溶解度。

       5、共晶藥物的表征

       共晶藥物的表征，通常分為三大類(lèi)，即X射線(xiàn)衍射、光譜、熱分析，詳情如下。

       X射線(xiàn)衍射

       單晶衍射是確定共晶最為準確的方法，也是測定單晶結構最權威的方法?？梢源_定晶體內部原子(分子、離子)的空間排布和結構對稱(chēng)性，確定原子間的鍵長(cháng)、鍵角、電荷分布等。射線(xiàn)粉末衍射是通過(guò)將其衍射數據與衍射數據國際中心的衍射數據庫進(jìn)行比較，當然XPRD也可用于定量分析和結晶度的確定。

       光譜法

       紅外光譜可對共晶樣品進(jìn)行定性分析。當樣品組分通過(guò)氫鍵等分子間作用力形成共晶后，在紅外光作用下，其氫鍵等化學(xué)鍵被激發(fā)產(chǎn)生相應的振動(dòng)轉動(dòng)能級，根據其特征頻率可判斷其化學(xué)鍵吸收峰發(fā)生位移，以此對比共晶組分的光譜圖，判斷是否形成共晶。但紅外光譜測定中要對樣品進(jìn)行研磨和壓片等前處理，容易在此過(guò)程中產(chǎn)生共晶的轉化。近些年來(lái)，使用漫反射傅立葉變換紅外光譜(DRIFTS)和近紅外光譜法(NIRS)可以對藥物共晶進(jìn)行準確的定量分析。此外，就是拉曼光譜，其為根據拉曼線(xiàn)數，位移大小，譜線(xiàn)長(cháng)度直接與式樣分子振動(dòng)或轉動(dòng)能級有關(guān)，可通過(guò)拉曼光譜得到有關(guān)共晶分子振動(dòng)和轉動(dòng)的信息。

       熱分析法

       熱重法(TGA)，是在程序控制溫度條件下，測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種熱分析方法。通過(guò)TGA 可以研究晶體融化、蒸發(fā)、升華、吸附等物質(zhì)的物理變化現象，可分為動(dòng)態(tài)升溫和靜態(tài)恒溫兩種。而差示掃描量熱法 DSC，則是在程序控制溫度條件下，測量輸入給樣品與參比物的功率差與溫度關(guān)系的一種熱分析方法。

       6、共晶如何改善藥物基本屬性？

       提高藥物的穩定性

       在制藥過(guò)程中，藥物的穩定性與儲藏時(shí)間(保質(zhì)期)是最為重要的參考因素，近年來(lái)晶體方面的研究表明，可以通過(guò)改變活性藥物物質(zhì)（API）的理化性質(zhì)，選用合適的固態(tài)物質(zhì)可以改變活性藥物物質(zhì)的穩定性。大部分藥物在低溫干燥的條件下是相對比較穩定的，但是在溫度較高、濕度比較大的情況下往往會(huì )失去效用。實(shí)驗研究表明利用共晶制備出來(lái)的藥物有時(shí)會(huì )比一般藥物更加的穩定，在高濕度情況下，共晶藥物并未發(fā)生溶解或者水化，而一般藥物則形成了藥物的水化物。

       改善藥物的溶解度

       對于溶解性差的藥物，傳統的方法制備相對復雜，因此制備共晶藥物成為了增加水溶性的有效途徑之一。為了增加藥物的吸收，利用酸成鹽是一個(gè)比較合理的方法，然而酸成鹽的專(zhuān)利已經(jīng)被申請，因此需要采取另一種方式，藥物共晶的出現正好填補這一空缺，研究表明運用工程晶體學(xué)的方法以及合理有效的設計，便可以制備出穩定高效的共晶藥物。

       提高藥物的生物利用度

       藥物的生物利用度與藥物的溶解程度息息相關(guān)，共晶在改變活性藥物成分的生物利用度方面具有很大的潛力。傳統的藥物飲用后，消化比較緩慢、藥物利用率低、且不易溶于水，而共晶藥物的物理性質(zhì)有時(shí)會(huì )顯著(zhù)提高，化學(xué)性質(zhì)穩定，相對于傳統藥物而言共晶藥物具有很大的優(yōu)勢，其溶解性能好，利用率高的特點(diǎn)也促使其成為未來(lái)研究的一大助力。

       7、FDA指南~《藥物共晶監管分類(lèi)指南》

       FDA 針對藥物共晶的研發(fā)趨勢，于2011 年 11 月發(fā)布了《藥物共晶監管分類(lèi)指南》(Guidancefor Industry: Regulatory Classification of PharmaceuticalCocrys-tals)，后分別于2016年8月、2018年2月對該指南進(jìn)行了更新。指南建議，當藥物與某種輔料形成共晶后，可以將藥物共晶作為“制劑中間體”來(lái)管理和控制。因此，共晶無(wú)需單獨作為藥品進(jìn)行注冊，但根據 FDA 的藥品注冊分類(lèi)，可藥用鹽則作為原料藥進(jìn)行管理和控制。

       根據 FDA《藥物共晶監管分類(lèi)指南（2011）》，共晶是在同一晶格中包含 2 種或以上不同分子的結晶物質(zhì); 而鹽則是由金屬或類(lèi)金屬基團取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價(jià)鍵的結晶化合物。共晶和鹽的差異在于質(zhì)子傳遞的程度。如果 API和客分子的 ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜0，可忽略酸堿間的質(zhì)子轉移，各組分僅依靠非共價(jià)鍵連接，這時(shí)形成的復合物為共晶; 如果 ΔpKa＞3，各組分完全離子化而成鹽；如果0＜ΔpKa＜3，質(zhì)子轉移和離子化的程度不可預測，需要采用光譜分析方法確定質(zhì)子化狀態(tài)與氫鍵強度。后2016/2018版本對判定標準進(jìn)行了修改，即ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］≥1，判定為質(zhì)子轉移，ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜1，判定為共晶。