作為史上最成功的PD-(L)1抑制劑，Keytruda并沒(méi)有從上市初就展現出如今摧枯拉朽的號召力，曾一度被Opdivo甩在身后，爾后憑借一個(gè)個(gè)臨床效果成功逆襲，成為了如今叱咤一時(shí)的“神藥”。
治好了美國前總統卡特的黑素瘤，在腫瘤界暫露頭角；從16年10月獲批PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%）非小細胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)用藥，到18年10月不需要考慮PD-L1表達水平一線(xiàn)全面覆蓋NSCLC，在肺癌領(lǐng)域獨領(lǐng)風(fēng)騷；獲批MSI-H/dMMR亞型（微衛星不穩定性高）實(shí)體瘤，成為首個(gè)基于“生物標志物”獲批的“廣譜”抗癌藥；總共拿下16個(gè)適應癥，獨步千藥，無(wú)出其右……
2018年7月20日，藥監局正式批準Keytruda在中國上市，用于黑色素瘤的治療；同年9月19日，Keytruda正式公布其價(jià)格：零售價(jià)為17918元/100mg，僅為美國的54%，也是全球的價(jià)格。何時(shí)獲批肺癌的適應癥、納入醫保目錄也成為了行業(yè)最津津樂(lè )道的問(wèn)題。
市場(chǎng)表現上，K藥也不負眾望，從15年5.66億美元的年銷(xiāo)售額，一路高歌猛進(jìn)，近幾年都保持172%左右的增長(cháng)幅度，18年第二季度成功對O藥進(jìn)行反超，預計18年年底可以達到70億美元的成績(jì)。據著(zhù)名的投資機構EvaluatePharma分析，2024年K藥將成為最暢銷(xiāo)的腫瘤藥物，年銷(xiāo)售額達到126.8億美元。
羅馬不是一日建成的，K藥的逆襲之路同樣是荊棘坎坷不斷。而一個(gè)藥物的命運往往和其臨床試驗效果聯(lián)系緊密?，F在就讓我們回顧K藥那些重要的臨床試驗，或許在這些試驗數據的背后，你可以領(lǐng)略到未來(lái)腫瘤一哥的風(fēng)采。
一、黑色素瘤（鋒芒初現）
K藥被FDA批準用于黑色素瘤的二線(xiàn)用藥，臨床試驗：KEYNOTE-002。
彼時(shí)，BMS早已憑借伊匹單抗（CTLA-4單抗）在美國獲批上市用于黑色瘤的治療，正式宣告了免疫時(shí)代的到來(lái)，旗下的Opdivo在那兩年成為了腫瘤界的一匹黑馬，在多個(gè)腫瘤類(lèi)型都變現出驚艷的成績(jì)。
而默沙東公司在目睹了BMS公司O藥的臨床效果后，做出了一個(gè)前無(wú)古人的玩法：把Keytruda推向臨床試驗，直接跨過(guò)了臨床II、III期臨床試驗，將I期臨床的幾十個(gè)受試者擴大到一千多例。最后憑借KEYNOTE-002在黑素瘤試驗的成功，成功搶先O藥在美國上市（O藥14年7月現在日本上市），被FDA批準為黑色素的二線(xiàn)用藥。
2015年12月18，K藥依靠與伊匹單抗頭對頭臨床試驗的成功，獲批黑色素一線(xiàn)用藥，臨床試驗：KEYNOTE-006。
今年7月，K月成功在中國上市，同樣是黑色素瘤的適應癥，這對于國內黑色素的治療無(wú)疑是顛覆性的改變。當然，黑色瘤只是K藥里面較小的一個(gè)適應癥，國內患者受眾較少，而最讓人翹首以盼莫過(guò)于第一高發(fā)類(lèi)型腫瘤-肺癌。
二、非小細胞肺癌（時(shí)來(lái)天地皆同力）
肺癌作為死亡率和發(fā)生率的腫瘤類(lèi)型，成為了腫瘤免疫的兵家之地。而一線(xiàn)用藥的批準就像電影界的奧斯卡金獎，暗潮涌動(dòng)，充滿(mǎn)著(zhù)刀光劍影，上演著(zhù)無(wú)數失敗和傳奇。
由于更早進(jìn)入腫瘤市場(chǎng)，O藥在臨床獲批過(guò)程一直都壓制住了K藥。O藥在2015年3月就拿下了NSCLC二線(xiàn)的用藥，領(lǐng)先了K藥半年之久。所以，在當時(shí)看來(lái)PD-1單抗進(jìn)軍NSCLC一線(xiàn)用藥也毫無(wú)懸念，勝利的天平已經(jīng)有所傾斜。
不過(guò)，戲劇性的一幕發(fā)生了，O藥的大規模三期臨床試驗方案checkmate-026結果和標準化療方案相比并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢。最后股市動(dòng)蕩，BMS公司當日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達20%。
而K藥成功抓住了這次機會(huì )，開(kāi)始了自己逆襲的第一步：和O藥冒進(jìn)選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽(yáng)性的NSCLC患者不一樣，K藥維穩，K藥選取的患者的群體的是PD-L1（TPS＞50%）強陽(yáng)性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線(xiàn)用藥。
PD-1抗體組明顯好于化療組，而且從生存曲線(xiàn)上看，差距越拉越大，患者長(cháng)期受益。而且，PD-1抗體組副作用發(fā)生率降低一半（3級以上不良反應發(fā)生率分別是26.6%和53.3%），對化療取得了碾壓式的優(yōu)勢。
當然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強陽(yáng)性的患者（大約占非小細胞肺癌25%-30%左右），開(kāi)展了一系列臨床試驗，以此來(lái)驗證PD-L1＞1%的患者是否可以從中獲益。根據NSCLC病理特征分成了鱗癌和非鱗癌兩塊。
2017年5月10日，K藥聯(lián)合培美曲塞+卡鉑，被FDA用于非鱗狀NSCLC一線(xiàn)用藥，不用考慮考慮PD-L1表達水平。臨床試驗：KEYNOTE-189。
在沒(méi)有區分PD-L1表達情況下，K藥聯(lián)合化療，無(wú)論在無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存期或者是緩解率都取得了明顯的臨床優(yōu)勢。
在進(jìn)一步考察各PD-L1表達人群的獲益情況，默沙東將非鱗癌NSCLC分成三塊：TPS≥50%、TPS 1-49%、TPS＜1%。無(wú)論是強陽(yáng)性TPS≥50%的患者，還是低陽(yáng)性的患者，都能明顯從中獲益。
對于NSCLC最后一個(gè)適應癥：鱗癌，K藥同樣用完美的臨床表現征服了所有人，也成為了2018年ASCO會(huì )議最引人矚目的焦點(diǎn)。
2018年10月30日，FDA正式批準K藥聯(lián)合化療一線(xiàn)治療轉移性NSCLC（鱗狀），不需要考慮PD-L1表達水平，臨床試驗：KEYNOTE-407。這也宣告了K藥完成了NSCLC一線(xiàn)人群的全面覆蓋，成為了肺癌領(lǐng)域當之無(wú)愧的巨無(wú)霸藥物。
雖然今年ASCO會(huì )議上O藥和羅氏PD-L1單抗在NSCLC臨床試驗取得了不錯的結果，有望在2019年進(jìn)入一線(xiàn)NSCLC部分市場(chǎng)，不過(guò)這對于已經(jīng)在肺癌領(lǐng)域功成名就的K藥來(lái)說(shuō)沖擊并不會(huì )太大。
三、微衛星不穩定性高M(jìn)SI-H腫瘤（廣譜抗癌）
2017年05月23日，FDA批準K藥用于MSI-H（微衛星不穩定性高）腫瘤的治療。
以前抗癌藥的上市，往往是按照來(lái)源指明腫瘤類(lèi)型，比如用于治療“肺癌”、“乳腺癌”、“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類(lèi)型（也叫生物標記物），成為了大家口中真正的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。
結 語(yǔ)：
作為腫瘤免疫療法的代表，PD-(L)1單抗的臨床治療在多個(gè)腫瘤適應癥已經(jīng)表現出巨大的臨床優(yōu)勢：一旦奏效，能夠極大延長(cháng)患者的生存周期，有望達到長(cháng)期不復發(fā)患者治愈的地步。以PD-(L)1單抗為基石的聯(lián)合用藥將成為了未來(lái)腫瘤治療的主方向，這也導致了PD-(L)1單抗在臨床和市場(chǎng)的迅猛發(fā)展，PD-(L)1單抗的王者之戰一觸即發(fā)。
而大規模臨床試驗無(wú)疑是檢驗其成色的“驗金石”，K藥在落后于O藥之際，通過(guò)其在非小細胞肺癌三個(gè)重要臨床試驗（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407）的獲批，完成了其在NSCLC的全面，奠定了其在肺癌的霸主地位，同時(shí)通過(guò)MSI-H腫瘤多個(gè)臨床試驗的成功，成為了名副其實(shí)的廣譜抗癌神藥……扭轉了之前落后的不利局勢，向著(zhù)最暢銷(xiāo)的腫瘤藥物進(jìn)軍。
今年，K藥在中國獲批上市用于黑色瘤的治療，NSCLC適應癥的申報也處于加速審批中，O藥也成功在中國上市用于NSCLC的治療。如此看來(lái)國內肺癌領(lǐng)域的O、K之戰又將再次上演，未來(lái)就讓我們拭目以待吧！
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
