血脂異常是現代人比較常見(jiàn)的一種代謝性疾病，多由于在脂蛋白代謝過(guò)程中多種環(huán)節受到障礙，脂蛋白代謝紊亂引發(fā)，中老年患病人數較多。血脂疾病本身并不讓人害怕，最讓人擔心的是血脂異常是目前公認的動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的極為重要的致病危險因素。所幸大自然給了人類(lèi)一份豐厚的大禮-他汀[1][2]。

       1976 年，日本三共制藥公司的生物化學(xué)家在真菌培養液中偶然提取出了美伐他汀。它能夠抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶3- 羥基3- 甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA），從而使膽固醇的合成減少50%?？杀氖敲婪ニs因動(dòng)物安評測試失敗，本來(lái)進(jìn)展順利的臨床試驗戛然而止，他汀之父就此隕落。有時(shí)候新藥成功的關(guān)鍵可能就差一個(gè)簡(jiǎn)單的化學(xué)基團-“甲基”。洛伐他汀由于比美伐他汀只多一個(gè)甲基，奇跡般成功的通過(guò)了動(dòng)物安評測試，一路推進(jìn)最終推向市場(chǎng)，挽救了自己也挽救了整個(gè)他汀市場(chǎng)。隨后普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等陸續上市開(kāi)創(chuàng )了降脂治療及心血管預防的新時(shí)代，他汀的應用使心血管疾病的死亡率總體下降了20% ～ 30%。但最近幾年他汀產(chǎn)品的聚光燈始終照耀在阿托伐、瑞舒伐等“豪門(mén)產(chǎn)品”上。匹伐比較低調，但由于低劑量、酶選擇性強，耐受性好，安全性等臨床優(yōu)勢，未來(lái)潛力巨大。

       匹伐他汀鈣由日產(chǎn)化學(xué)（Nissan Chemical）和興和制藥（Kowa）聯(lián)合開(kāi)發(fā)，首先于2003年7月17日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準，之后于2009年8月3日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準。同年中國CFDA也將其作為進(jìn)口藥品，華潤雙鶴拔得仿制藥頭籌。

       當時(shí)，國內市場(chǎng)已經(jīng)有立普妥、可定等攔路虎，但為什么日本企業(yè)和中國企業(yè)還能切分蛋糕？

       主要還是基于匹伐他汀本身的臨床價(jià)值，這也是C位的必備素質(zhì)。

       小劑量蘊含大能量

       關(guān)于匹伐他汀臨床療效的研究成果非常豐富，相比于其他他汀，匹伐他汀小劑量就能有效的降低LCL-C[3]，并且具有良好的升高HDL-C的作用[4]，這種多效性，保證了達到降血脂的同時(shí)還降低了心腦血管疾病累計發(fā)生率。

       其他研究例如，日本進(jìn)行的一項臨床研究在240名原發(fā)性高膽固醇血癥患者中比較了2 mg匹伐他汀與10 mg普伐他汀的療效。在12周時(shí)，匹伐他汀顯示出了非常優(yōu)異的降血脂的效果。兩者都提高了HDL的水平[5]。而另一項研究中指出劑量為1,2和4 mg的匹伐他汀與10，20和40 mg阿托伐他汀一樣有效[6]。

       藥物聯(lián)用更安心

       一項入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門(mén)診患者的橫斷面研究，評估了潛在的嚴重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)藥物相關(guān)作用的發(fā)生情況，結果證明，使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀會(huì )大大增加藥物相互作用的可能性[7]。甚至于FDA在立普妥的說(shuō)明書(shū)中特別強調“阿托伐他汀主要經(jīng)過(guò)CYP450 3A4代謝，與CYP450 3A4強抑制劑合用,發(fā)生藥物相互作用，增加骨骼肌不良效應”。但是匹伐他汀不存在此問(wèn)題，藥物聯(lián)用時(shí)安全性高。

       糖代謝影響小，無(wú)須擔心糖尿病風(fēng)險

       有研究顯示阿托伐他汀20mg以上能顯著(zhù)升高患者空腹血漿胰島素和HbA1c水平[8][9]。但是換成匹伐他汀后，患者糖化血紅蛋白水平顯著(zhù)降低。

       2018年《Circulation》雜志近期刊登了匹伐他汀迄今為止亞洲規模的降脂研究（REAL-CAD研究），共享了亞洲地區匹伐他汀療效與安全性的新證據。證明匹伐他汀是具有降低心血管事件風(fēng)險、改善冠心病患者長(cháng)期預后，但未顯示增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的新型他汀類(lèi)藥物。

       更適合“一老一小”特殊人群使用

       針對血脂異常的老年患者的研究結果顯示，長(cháng)期匹伐他汀治療（2和4 mg）可有效降低LDL-C水平，并在老年患者中具有良好的安全性和耐受性[10]。在一項匹伐他汀治療兒童青少年高脂血癥的療效和安全性的研究中，劑量高達4毫克的匹伐他汀在6-17歲的兒童和青少年中具有良好的耐受性和有效性，沒(méi)有明顯的安全性問(wèn)題[11]。

       獨特的藥物結構造就匹伐的臨床價(jià)值

       他汀類(lèi)藥物的結構可分為3個(gè)部分：A部分，一個(gè)與酶的底物HMG-CoA 中HMG結構類(lèi)似的β，δ-羥基戊酸結構；C部分，一個(gè)與酶變構后產(chǎn)生的憎水性淺溝相結合的憎水性剛性平面結構；B部分，上述二者之間的連接部分，見(jiàn)圖1。標記A部分的洛伐他汀和匹伐他汀結構示意圖如下圖2所示。大部分他汀類(lèi)化合物的側鏈為3，5-二羥基庚(烯)酸或其內酯結構式。內酯結構在體內可以水解為開(kāi)鏈羧酸形式，從而發(fā)揮藥理作用[11][12]。

       A部分β，δ-二羥基戊酸是發(fā)揮抑制活性的必需基團，C部分是各大藥企做藥物化學(xué)修飾最多的區域，C部分可為苯環(huán)、萘環(huán)、脫氫萘環(huán)、芳雜環(huán)或稠雜環(huán)等。在C部分上的β，δ-二羥基戊酸鏈鄰位引入一個(gè)體積較大的憎水性基團，是產(chǎn)生活性的必需基團。它可以為取代苯基、環(huán)己甲基、環(huán)己基等，第一代他汀藥物的異戊酯基作用類(lèi)似于新一代藥物的4-氟苯基，其中4-氟苯基取代的化合物活性。在C部分剛性平面結構上的β，δ-二羥基戊酸鏈的另一個(gè)鄰位引入異丙基，環(huán)丙基，螺戊烷等，它們可通過(guò)立體調節使化合物與酶產(chǎn)生結合，是產(chǎn)生活性的必需基團。引入環(huán)丙基的他汀在體內的代謝較其它他汀穩定，活性順序為: 環(huán)丙基＞ 異丙基＞ 環(huán)己基＞ 三氟甲基＞ 甲基＞ 叔丁基[12][13]。在B部分長(cháng)度為兩個(gè)碳原子的長(cháng)度，以乙烯基或乙基為。綜上所述可以看出，匹伐他汀雖然不是藥物First-in-class風(fēng)頭出盡，但是科學(xué)家通過(guò)對C部分影響藥物性質(zhì)的基團不斷進(jìn)行藥物化學(xué)修飾改進(jìn)，優(yōu)化母環(huán)結構，終于獲得了靶點(diǎn)專(zhuān)一性強，代謝穩定等具有一系列突出優(yōu)點(diǎn)的化合物結構。

       結語(yǔ)

       在所有降血脂藥物中，他汀類(lèi)藥物是目前市場(chǎng)規模的降脂藥物，具有靶點(diǎn)選擇性高，療效確切，副作用較少的優(yōu)點(diǎn)。在如此眾多的me-too他汀類(lèi)藥物中，匹伐他汀在藥物療效、安全性、等方面均展現出了優(yōu)異的結果。雖然目前匹伐在中國的銷(xiāo)售還未能趕超阿托伐和瑞舒伐，但是未來(lái)隨著(zhù)華潤雙鶴、信立泰等優(yōu)質(zhì)企業(yè)一致性評價(jià)的完成，將會(huì )共同提升匹伐的市場(chǎng)規模，登頂C位指日可待。

       參考文獻

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