免疫治療已經(jīng)取代靶向治療開(kāi)始風(fēng)靡腫瘤治療界，而肺癌是世界上致死率的腫瘤疾病，非小細胞肺癌 (NSCLC) 又作為肺癌的主要類(lèi)型（占比 >80%），是否在腫瘤免疫治療的飛速發(fā)展中分一杯羹？NSCLC 患者的福音是否到來(lái)？這篇文章將帶您領(lǐng)略 NSCLC 的免疫治療全景圖。
現如今，NSCLC 的免疫治療主要聚焦于兩個(gè)方向：(1) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；(2) **。
一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)參與到 T 細胞激活之中，能夠通過(guò)傳遞共刺激或者共抑制信號來(lái)加強或減弱免疫反應，其中起共抑制作用的免疫檢查點(diǎn)（如 CTLA-4、PD1 及其配體 PD-L1、B7-H3、B7-H4、Tim-3 以及 BTLA，義翹神州可以提供所有熱門(mén)研究免疫檢查點(diǎn)的靶點(diǎn)重組蛋白和生物素化蛋白）通過(guò)削弱或者終止免疫信號，可以幫助腫瘤逃脫免疫監視作用，因此開(kāi)發(fā)特異性抑制劑來(lái)遏止抑制性免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制作用成為控制腫瘤的有效免疫治療方式，其中已有 PD1 及 PD-L1 的特異性抗體抑制劑被批準上市。
(1) Nivolumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 3 月 FDA 批準免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Nivolumab 用于晚期/轉移性 NSCLC 鱗狀癌的二線(xiàn)治療，這項批準是基于在 III 期臨床研究中，相比于標準的化學(xué)治療，患者生存期延長(cháng) 3.2 個(gè)月，死亡風(fēng)險降低 40%；同年 10 月 FDA 批準 Nivolumab 可以用于非鱗狀 NSCLC 的二線(xiàn)治療，是基于在 III 期研究中，患者生存期由 9.5 個(gè)月延長(cháng)到 12.2 個(gè)月。
(2) Pembrolizumab-IgG4 mAb anti PD-1：
2015 年 10 月，FDA 批準 Pembrolizumab 用于晚期/轉移性 NSCLC，至少發(fā)生 1% PD-L1 突變的患者的二線(xiàn)治療，與標準的化學(xué)治療相比，生存期受到 PD-L1 表達量的影響，增加 2.2-9.1 個(gè)月不等；隨后 Pembrolizumab 就被批準用于 PD-L1 表達量超過(guò) 50% 的 NSCLC 患者的一線(xiàn)治療，這是基于其相對于標準化學(xué)治療的優(yōu)勢，可以使患者的無(wú)進(jìn)展生存期增加 4.3 個(gè)月。
(3) Atezolizumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2016 年 10 月，FDA 批準 Atezolizumab 用于晚期/轉移性 NSCLC 患者的二線(xiàn)治療，這項批準是基于 Atezolizumab 在兩項獨立的試驗中，相比于 docetaxel 可以分別提高生存期 4.2 個(gè)月和 2.9 個(gè)月。
(4) Durvalumab-IgG1 mAb anti PD-L1：
2018 年 2 月，FDA 批準 Durvalumab 用于患有不可切除的 III 階段 NSCLC，在化學(xué)**治療后無(wú)疾病進(jìn)展的患者的治療。批準基于在 III 期臨床實(shí)驗中，Durvalumab 相比于 placebo 可以提高患者的平均無(wú)進(jìn)展生存期 11.2 個(gè)月。
二、**
**治療主要是指利用患者自身的免疫監督機制來(lái)加強對于腫瘤細胞的免疫反應。主要是通過(guò)將具有免疫原性的腫瘤相關(guān)抗原或細胞連同免疫佐劑給藥到體內，來(lái)引起患者自身的免疫系統產(chǎn)生特定的抗腫瘤免疫反應。許多 NSCLC 的**能夠引起患者體內產(chǎn)生免疫反應，但是到目前為止，沒(méi)有在任何 III 期臨床實(shí)驗中引起存活期的明顯增加。根據**產(chǎn)生的方式不同，將其分為四種類(lèi)型：
(1) 抗原特異性**：
主要為特定的腫瘤相關(guān)抗原，目的是引起靶向腫瘤細胞的免疫反應，通常會(huì )結合加入佐劑來(lái)增強這種免疫反應。例如：(a) MAGE-A3，一種可以促進(jìn)惡性細胞存活的腫瘤特異性抗原，表達在 39.2% 的腫瘤細胞上；(b) EGF **，將人源化重組 EGF 抗原與載體蛋白融合獲得；(c) Tecemotide，一種人工合成的源于 MUC-1 的脂肽，以及作為佐劑的單磷酰脂質(zhì) A。
(2) 全細胞**：
這種**主要開(kāi)發(fā)來(lái)自于自體或者同種異體的腫瘤細胞，目的是為了引起針對更加廣譜的腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應。全細胞**通常要經(jīng)過(guò)基因改造來(lái)表達細胞因子、趨化因子或者共刺激分子來(lái)激活針對特定細胞的免疫反應。例如 (a) GVAX，這是由單個(gè)患者自體腫瘤細胞制備，并且在細胞中導入可以編碼 GM-CSF 的腺病毒載體。(b) Belagenpumatucel-L，是一種同種異體全腫瘤細胞**，包含四種 NSCLC 細胞系（H460、H520、SKLU-1 和 RH2），使用一種 TGFβ2 反義基因進(jìn)行轉染。(c) Tergenpumatucel-L 是一種同種異體腫瘤細胞**，來(lái)源于三種 NSCLC 細胞系，經(jīng)過(guò)基因改造可以表達 alpha-1,3-半乳糖基轉移酶，能夠引起人類(lèi)體內固有的免疫反應。
(3) 基于載體的**：
使用減弱病毒等載體將**轉移到抗原呈遞細胞內部，從而引起免疫反應。例如 TG4010，一種Ankara 菌株的懸浮重組牛痘病毒，可以表達 MUC1 抗原和 IL2 的編碼序列。
(4) 抗獨特型**：
可以模擬腫瘤相關(guān)抗原的抗獨特型抗體**，例如 Racotumomab-alum，可以模擬腫瘤相關(guān)抗原NeuGcGM3。
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