默沙東（Merck & Co）近日在監管方面雙喜臨門(mén)！PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）雙雙獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準新適應癥。
1、Keytruda獲批治療默克爾細胞癌：將挑戰輝瑞/默克Bavencio
美國FDA已批準Keytruda用于治療復發(fā)性局部晚期或轉移性默克爾細胞癌（MCC）成人及兒科患者。該適應癥基于腫瘤緩解率和緩解持續時(shí)間優(yōu)勢，并通過(guò)加速批準程序獲得批準，進(jìn)一步的完全批準將取決于在確認性臨床研究中對臨床益處的驗證和描述。
此次批準，是基于由癌癥免疫治療試驗網(wǎng)絡(luò )（CITN）發(fā)起并實(shí)施、美國國家癌癥研究所（NCI）贊助的一項臨床研究CITN-09/KEYNOTE-017的數據。該研究是一項非隨機、多中心、開(kāi)放標簽II期研究，在50例既往未接受系統療法控制晚期疾病的復發(fā)性局部晚期或轉移性MCC患者中開(kāi)展，評估了Keytruda單藥治療的療效和安全性。這50例患者中，14%為IIIB期，86%為IV期；局部疾病患者中，84%有手術(shù)史，70%有放療史。研究中，患者接受Keytruda（2mg/kg）每3周一次治療直至不可接受的**或疾病進(jìn)展，在疾病沒(méi)有進(jìn)展的患者中治療直至24個(gè)月。主要療效指標是客觀(guān)緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR），由盲法獨立中心審查（BICR）根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準1.1版（RECIST v1.1）評價(jià)。
數據顯示，Keytruda單藥治療的ORR為56%（95%CI:41-70），其中完全緩解率為24%（95%CI:13-38）、部分緩解率為32%（95%CI:20-47）。在病情緩解的患者中，中位DOR尚未達到（范圍：5.9至34.5+個(gè)月），96%的患者DOR≥6個(gè)月，54%的患者DOR≥12個(gè)月。研究中，患者接受Keytruda治療的中位時(shí)間為6.6個(gè)月（范圍：1天至23.6個(gè)月），不良事件與黑色素瘤或非小細胞肺癌（NSCLC）患者中相似。
此次批準使Keytruda成為繼輝瑞/默克Bavencio之后獲批治療MCC的第2個(gè)PD-(L)1免疫療法。MCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚癌，臨床預后極差。轉移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超過(guò)50%，5年生存率不超過(guò)20%，該領(lǐng)域存在著(zhù)顯著(zhù)未滿(mǎn)足醫療需求。
2、Lynparza獲批一線(xiàn)維持治療BRCAm晚期卵巢癌：將改變臨床實(shí)踐
美國FDA已批準Lynparza作為一種維持療法，用于接受一線(xiàn)含鉑化療病情完全或部分緩解、且經(jīng)FDA批準的一款伴隨診斷試劑盒檢測證實(shí)攜帶有害或疑似有害生殖系、體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。此次批準使Lynparza成為一線(xiàn)維持治療BRCAm晚期卵巢癌的首個(gè)PARP抑制劑。
批準基于具有里程碑意義的III期臨床研究SOLO-1的數據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，共入組391例BRCAm晚期卵巢癌患者，其均攜帶一種BRCA1或BRCA2突變，且在接受含鉑化療后處于完全/部分緩解。研究旨在評估Lynparza作為一線(xiàn)單藥維持療法相對于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者以2:1比例隨機分配接受Lynparza（300mg片劑，每日2次）或安慰劑（片劑，每日2次）治療長(cháng)達2年時(shí)間或直至疾病進(jìn)展（由研究人員判斷）。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
數據顯示，與安慰劑組相比，Lynparza治療組PFS具有統計學(xué)顯著(zhù)和臨床意義的改善、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低70%（HR=0.30[95%CI=0.23-0.41]，p＜0.0001）。中位隨訪(fǎng)41個(gè)月，Lynparza治療組中位PFS尚未達到，安慰劑組為13.8個(gè)月。該研究中，Lynparza治療組有60%的患者在治療3年內病情保持無(wú)進(jìn)展，而安慰劑組僅為27%。研究中所觀(guān)察到的安全性與先前研究中一致。
Lynparza是一種首創(chuàng )、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，利用DNA修復途徑的缺陷優(yōu)先殺死癌細胞，這種作用模式賦予Lynparza治療存在DNA修復缺陷的廣泛類(lèi)型腫瘤的潛力，尤其是乳腺癌和卵巢癌。該藥于2014年12月獲FDA批準，成為全球上市的首個(gè)PARP抑制劑。
默沙東在2017年7月與阿斯利康達成腫瘤學(xué)全球戰略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Lynparza治療多種類(lèi)型腫瘤。在中國市場(chǎng)，Lynparza（利普卓）于今年8月獲批，用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療。此次批準，使Lynparza成為中國市場(chǎng)首個(gè)獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標志著(zhù)中國卵巢癌治療進(jìn)入PARP抑制劑時(shí)代。
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