12月21日，頂級期刊Science評選出“2018年度十大科學(xué)突破”，其中7項成果與生物醫學(xué)領(lǐng)域相關(guān)，而“追蹤單細胞發(fā)育譜系”（Development cell by cell）榮登年度突破之首。

      這份榜單末尾，有一個(gè)特殊版塊——“負面事件”（BREAKDOWNS），上月?tīng)幾h得沸沸揚揚的“首例基因編輯嬰兒”事件因為道德、倫理?yè)鷳n(yōu)而被納入其中。

      單個(gè)細胞的發(fā)育過(guò)程

      一個(gè)受精卵究竟是如何產(chǎn)生構成完整身體的多種細胞類(lèi)型、組織和器官的？這是生物學(xué)領(lǐng)域的謎題之一。如今，結合單細胞測序技術(shù)和新型計算工具，來(lái)自哈佛大學(xué)、Broad研究所等機構的科學(xué)家們提供了關(guān)于這一過(guò)程最詳細的圖片。4月26日，Science雜志用3篇論文報道了這一突破性成果。

      我們知道， DNA是協(xié)調細胞增殖、分化的基礎。所以，靶向單細胞內的基因（何時(shí)表達、誘導細胞分化），最終能夠拼湊出胚胎發(fā)育的細節。

      具體而言，這一探究過(guò)程分成了“三部曲”：首先，研究團隊從生物體中分離出數千個(gè)完整的細胞；隨后，對每個(gè)細胞的遺傳物質(zhì)進(jìn)行有效的測序；最后，利用計算機或細胞標記工具，重建這些細胞的時(shí)間與空間關(guān)系。

      得益于這一系列技術(shù)，科學(xué)家們描繪出胚胎發(fā)育的驚人細節，以前所未有的清晰度，看清單個(gè)細胞的發(fā)育過(guò)程。他們已弄清楚扁蟲(chóng)、青蛙、斑馬魚(yú)等多種動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程，證實(shí)斑馬魚(yú)最初的單細胞胚胎能夠產(chǎn)生25種主要的細胞類(lèi)型。

      發(fā)育生物學(xué)家曾經(jīng)認為，一旦一個(gè)細胞開(kāi)始沿著(zhù)一個(gè)方向發(fā)展（如發(fā)育成一個(gè)肌肉細胞），那它就不會(huì )“偏離”這個(gè)方向。然而，這項新研究發(fā)現，一些斑馬魚(yú)細胞會(huì )在“半路”轉向另一個(gè)發(fā)展方向。

      科學(xué)家們認為，這部“樂(lè )章”將改變未來(lái)10年的生物學(xué)研究。而單細胞革命才剛剛開(kāi)始。

      首個(gè)基因沉默藥物獲批上市（Gene-silencing drug approved）

      今年8月，FDA宣布批準第一款基于RNA干擾（RNAi）技術(shù)的治療藥物——patisiran，適用于一種損傷心臟、神經(jīng)功能的罕見(jiàn)病。

      Patisiran由Alnylam公司研發(fā)，通過(guò)沉默與罕見(jiàn)疾病——遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉甲狀腺素蛋白（TTR）在體內積累，進(jìn)而防止心臟和神經(jīng)功能受損。

      1998年，科學(xué)家們首次在線(xiàn)蟲(chóng)體內證實(shí)RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學(xué)家——斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

      這是自20年前RNAi技術(shù)（可以針對性沉默與疾病相關(guān)的特定基因，從而阻止致病蛋白的表達）被發(fā)現以來(lái)，首個(gè)被證實(shí)有臨床價(jià)值并獲批上市的RNAi藥物。

      分子“CT”（Molecular structures made simple）

      2018年10月，兩個(gè)研究團隊同時(shí)發(fā)表論文，揭示了一種新的方法，可以在短短幾分鐘內確定小有機化合物的分子結構，打破了傳統方法要求的幾天、幾周或幾個(gè)月的“時(shí)間界限”。

      他們向微小的3D晶體發(fā)射電子束，并跟蹤每次輕微旋轉時(shí)衍射圖案的變化情況，從而能夠在幾分鐘內生成3D晶體的分子結構。這項技術(shù)非常適用于繪制激素和潛在藥物的小分子結構。

      學(xué)界評價(jià)說(shuō)：這是小分子化學(xué)結構鑒定的顛覆性突破，對于未來(lái)藥物的研發(fā)、分子探針的設計以及疾病病理的解析都有著(zhù)重要意義。

      古老的人類(lèi)“混血兒”（An archaic human ‘hybrid’）

      今年，來(lái)自于德國馬克斯•普朗克人類(lèi)演化研究所的研究團隊發(fā)表了一項重要成果：他們發(fā)現了一塊非凡的古代混血遺骸——其父親是尼安德特人，母親是丹尼索瓦人。他們大約生活在90000年前，都是早已滅絕的人類(lèi)。

      其中，尼安德特人主要居住在歐洲，丹尼索瓦人曾遍布亞洲。而這塊骨骼的擁有者被證實(shí)是丹尼索瓦人和尼安德特人的第一代混血后代。

      一位遺傳學(xué)家評價(jià)道：“在諸多接受了基因組測序的人類(lèi)中，她可能是有史以來(lái)最令人著(zhù)迷的。”

      法醫系譜學(xué)走向成熟（Forensic genealogy comes of age）

      Joseph James DeAngelo是一名臭名昭著(zhù)的罪犯，在上世紀70年代和80年代共犯下12起謀殺案、45起強奸案和120起入室行竊案。但是，警察們卻無(wú)法確定嫌疑犯，因為這名兇手被稱(chēng)為暗夜尾隨者和“金州殺手”(Golden State Killer)。

      為了捉到他，警察們求助了一項強大“武器”——通過(guò)遺傳系譜來(lái)識別罪犯。通過(guò)將犯罪現場(chǎng)的DNA檔案上傳到GED match（系譜學(xué)家共享的公共數據庫）上。隨后，他們找到了兇手的第三代或第四代表親，并建立了兇手的家譜，最終鎖定兇手。

      借助于“法醫系譜學(xué)”，執法機構已經(jīng)成功解決了約20起之前難以破解的謎案。

      雖然關(guān)于這一策略背后的侵犯隱私問(wèn)題一直存在爭議，但是“金州殺手”案件讓大家達成一致，至少系譜學(xué)可以用于鑒定暴力型罪犯。

      原始世界的分子窗口（Molecular windows into primeval worlds）

      今年9月，Science期刊發(fā)表了一篇文章揭示，在一塊距今6.35-5.41億年前 億年前生物化石（狄更遜水母，Dickinsonia）中發(fā)現了膽固醇分子，這是動(dòng)物生命的標志?？茖W(xué)家們確認，這種生物是地球上已知最古老的動(dòng)物之一。

      隨后的10月，另一研究團隊在來(lái)自6.6-6.35億年前的巖石中發(fā)現了一種僅由海綿構成的分子痕跡。這意味著(zhù)，海綿這種形式的動(dòng)物生命形式，可能比已有最古老的化石早進(jìn)化了一億年。

      細胞內的“相分離”（How cells marshal their contents）

      細胞是構成生命體的基礎單位，其內的各組分是如何協(xié)調，以確保在正確的時(shí)間、地點(diǎn)行使生理功能的？科學(xué)家們發(fā)現，這與細胞內的液滴（Liquid droplet）有關(guān)。最新研究發(fā)現，液滴在細胞中無(wú)處不在。

      從2009年開(kāi)始，科學(xué)家們就已發(fā)現，細胞內的許多蛋白質(zhì)能夠分離或濃縮成離散的液滴。

      這種“液-液相分離”類(lèi)似于油和醋在醬汁中的“分離”是細胞生物學(xué)中最熱門(mén)的話(huà)題之一，因為有證據表明，這種分離促進(jìn)了關(guān)鍵的生化反應，似乎是細胞的基本組織原理。

      今年，Science期刊上的3篇論文表明，這種“相分離”負責驅動(dòng)DNA轉錄為RNA。

      負面事件：基因編輯嬰兒

      值得一提的是，在前兩日Nature期刊推出的“2018年度十大人物”榜單中，因為“首例基因編輯嬰兒”事件在整個(gè)學(xué)界乃至全球掀起爭議的賀建奎名列其中。

      Science認為，這是一個(gè)充滿(mǎn)倫理爭議的主張。

      人類(lèi)重寫(xiě)自己的遺傳密碼是一項不小的成就。另一方面，在不同的環(huán)境下，種系基因編輯很有可能成為今年科學(xué)的突破。但是“編輯嬰兒”明顯打破了生物倫理的底線(xiàn)。

事件公開(kāi)后，賀建奎只在第二屆人類(lèi)基因組編輯國際峰會(huì )上露過(guò)一次面，至今毫無(wú)消息。

      賀建奎用一種被稱(chēng)為CRISPR的基因編輯技術(shù)改變了嬰兒的基因組，目的是為了保護孩子不受HIV感染。但事實(shí)上，業(yè)界權威人士認為，賀建奎的試驗沒(méi)有任何意義，而且是不道德的、不應該做的。

      學(xué)界認為，他的“冒進(jìn)”打破了關(guān)于生殖細胞試驗的共識，也違反了嚴重違反了中國相關(guān)法規、規定和指南（絕不應開(kāi)展和資助此類(lèi)研究）。

      寫(xiě)在最后

      這一評選是Science每年的傳統，他們會(huì )邀請記者、編輯和業(yè)界人士推選年度“突破”成就或科學(xué)發(fā)現，并讓廣大讀者進(jìn)行投票。所以，這一榜單也被認為是“the People's Choice—along with Science's choice”。

      在今年的“投票環(huán)節中”，單細胞發(fā)育、基因沉默藥物分別以35%、30%的占比贏(yíng)得了第一、二名。2018年已接近尾聲，這些科學(xué)成就還只是一個(gè)個(gè)新的開(kāi)始，未來(lái)，它們終將在生命醫學(xué)史上留下更多的印記……