外泌體作為疾病診斷標志物的潛在應用依賴(lài)于基于外泌體的藥物遞送系統的技術(shù)突破，要將其用于臨床治療，外泌體的大規模工業(yè)化生產(chǎn)面臨很大的挑戰。
外泌體（exosome）是細胞分泌囊泡（extracellular vesicles）的一種亞型，存在于生物體液中，并參與多種生理和病理過(guò)程。外泌體被認為是細胞間通信的一種新機制，允許細胞交換蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)。過(guò)去，細胞分泌的外泌體一度被認為只是參與廢物排泄；現在，隨著(zhù)高通量蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，外泌體被廣泛認為是生物體內細胞間短距離和長(cháng)距離交流的高度保守的途徑，這種細胞間通信對于正常細胞和腫瘤細胞都是非常重要的。
所有真核細胞類(lèi)型包括造血細胞、上皮細胞、神經(jīng)細胞、干細胞、脂肪細胞和癌癥細胞均可在培養條件下分泌外泌體。體內所有體液，包括血液、唾液、腦脊液、腹水，甚至尿液中都可以分離得到外泌體。這些外泌體傳輸多種信號分子，包括蛋白質(zhì)、信使核糖核酸（mRNA）和非編碼核糖核酸（RNA），其攜帶的分子可以被其他細胞吸收。因此，外泌體可以將生物信息轉移到相鄰細胞。這種細胞間通信不僅涉及生理功能，還涉及一些疾病的發(fā)病機理，包括腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等。
目前，在各種健康與疾病模型中都發(fā)現，外泌體通過(guò)分子信息傳遞扮演著(zhù)重要的角色。外泌體還越來(lái)越多地被認為是疾病的生物標志物和預后因子，具有重要的臨床診斷和治療意義。除此之外，它們還有潛力被用于臨床，作為基因和藥物遞送的載體。
疾病早期診斷和預后
健康人和多種疾病的患者會(huì )將含有不同RNA和蛋白質(zhì)成分的外泌體釋放到體液循環(huán)中，因其特殊性，外泌體可以作為生物標志物來(lái)對疾病進(jìn)行檢測。例如，從血液或尿液中分離的外泌體可以用作癌癥、中樞神經(jīng)系統疾病、心臟病的診斷和預后的指標。
目前，腫瘤的早期診斷受限于發(fā)現時(shí)間太晚以及診斷過(guò)程的煩瑣、費用昂貴。因此，在人體體液內尋找和檢測腫瘤細胞分泌的外泌體可能會(huì )是一種新穎的、無(wú)創(chuàng )的、高度可靠的診斷方式。例如，有研究報道，通過(guò)對患者血液中的外泌體進(jìn)行分析，肺癌和胰 腺癌的早期診斷率分別已經(jīng)能夠達到75%和90%。腫瘤細胞來(lái)源的外泌體特異性蛋白質(zhì)或小分子RNA（miRNA）標志物可以作為腫瘤診斷檢測的高特異性指標，并且用于指示腫瘤的發(fā)展情況和侵襲程度。
2016年1月，全球首個(gè)基于外泌體的癌癥診斷產(chǎn)品在美國上市。由Exosome Diagnostics公司推出的這一液體活檢產(chǎn)品標志著(zhù)新興的外泌體生物學(xué)向成熟邁進(jìn)了一步。其他致力于外泌體診斷或治療應用的公司還包括Codiak BioSciences公司、Exosome Sciences公司、Exovita Biosciences公司、CliniCan Health Research公司、CARIS LIFE SCIENCES公司和ExoCoBio公司等。雖然關(guān)于外泌體生物學(xué)的基本問(wèn)題仍有很多懸而未決，但高通量診斷方面的應用開(kāi)發(fā)已在不斷向前推進(jìn)。
除了腫瘤，外泌體在其他疾病如心血管疾病等的診斷和治療的相關(guān)臨床試驗也在世界范圍內開(kāi)展中。
外泌體新型治療劑
腫瘤轉移是一個(gè)包括癌細胞侵入、血管中存活、宿主器官附著(zhù)和殖民化等多步驟的復雜過(guò)程。外泌體能夠影響這個(gè)級聯(lián)反應的每一步，因此可作為腫瘤治療的靶點(diǎn)。腫瘤細胞在轉移到其他組織時(shí)需要在間質(zhì)細胞間移動(dòng)并到達血管中，在這個(gè)過(guò)程中，腫瘤細胞外泌體通過(guò)纖維連接蛋白促進(jìn)腫瘤細胞的運動(dòng)性，再通過(guò)蛋白酶促進(jìn)細胞外基質(zhì)的分解、血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉移。
多數腫瘤細胞對轉移的組織具有指向性，而外泌體表面的整合素就是決定其指向性的因子，如外泌體αvβ5整合素決定了對肝 臟的指向性，而外泌體α6β4？α6β1整合素決定了對肺部的指向性。
此外，惡性腫瘤細胞往往能夠通過(guò)分泌大量外泌體抑制宿主固有免疫。對外泌體的質(zhì)譜研究發(fā)現，惡性腫瘤細胞的外泌體含有大量活化型的表皮生長(cháng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），可以抑制宿主細胞α型干擾素(IFN-α)的產(chǎn)生。這就解釋了為什么部分腫瘤患者固有免疫低下，也為晚期癌癥患者的治療提供一個(gè)新的策略和理論依據。
外泌體在心臟修復中同樣起著(zhù)關(guān)鍵作用。外泌體通過(guò)內含的miRNA直接調控基因表達，將信息傳遞給靶細胞。盡管干細胞移植治療是一種很有前景的修復損傷心臟組織并使其再生的輔助手段，但由于缺血心臟中移植細胞的存活狀況不佳，一般僅能觀(guān)察到心臟功能的輕度改善。最近的研究表明，干細胞釋放的外泌體可以作為心臟修復潛在的無(wú)細胞治療劑。
干細胞分泌的外泌體相比干細胞有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）旁分泌效應，外泌體作為干細胞旁分泌作用的一種媒介；（2）組合起效，外泌體可與現有的組合物或方法進(jìn)行組合；（3）個(gè)性化，外泌體可改造特定活性成分；（4）靶向特異性，外泌體被工程化改造后，具有靶向特定細胞類(lèi)型或組織的功能；（5）安全性高，外泌體治療屬于無(wú)細胞療法。
事實(shí)上，動(dòng)物實(shí)驗表明：在小鼠急性心肌梗塞術(shù)后，注射來(lái)源于間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、心臟祖細胞（cardiac progenitor cells，CPCs）、胚胎干細胞（Embryonic stem cell，ESC）或心肌源性細胞（Cardiosphere-derived cells，CDCs）的外泌體均可改善心臟功能，減輕心臟纖維化，刺激血管生成。例如，心源性細胞外泌體（CDCexo）能通過(guò)特異性的巨噬細胞極化為急性心肌梗死提供心 臟保護作用。
心臟再灌注后，CDCexo的輸注降低了大鼠和豬心肌梗死模型的梗死面積，而且CDCexo會(huì )減少梗死組織內CD68+巨噬細胞數量，并改變巨噬細胞的極化狀態(tài)。自體CD34+干細胞的移植可以改善缺血組織再灌注后的功能，并降低嚴重肢體缺血患者的截肢率。其作用機制在于：CD34+干細胞分泌的外泌體（CD34Exo）促進(jìn)小鼠下肢缺血模型血管生成。
雖然臨床前研究的證據表明干細胞釋放的外泌體可以作為心肌修復的潛在無(wú)細胞治療劑，但是，目前將外泌體完全用作心臟修復治療劑之前還是有很多核心問(wèn)題需要解決。
外泌體作為藥物治療的遞送系統
外泌體本身的惰性相當高，但它們與細胞膜融合可將所攜帶的物質(zhì)和信號傳遞到受體細胞并改變其生物學(xué)功能，因此，外泌體是納米藥物遞送或基因治療的潛在載體。外泌體作為功能性小RNA和蛋白質(zhì)的天然載體也引起了藥物遞送領(lǐng)域的極大興趣，因為它可以利用這些囊泡治療性遞送各種核糖核酸分子、肽和合成藥物。
雖然系統遞送的外泌體主要在肝 臟、腎 臟和脾 臟中積累，但通過(guò)在外泌體的外表面上展示特定的靶向分子。例如，識別靶抗原的肽或抗體片段，可以獲得靶向外泌體；通過(guò)在細胞分泌囊泡上展示糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的納米抗體，可以使細胞分泌囊泡顯示多種蛋白，包括抗體、熒光蛋白和信號分子。自然分泌的外泌體分離純化直接作為藥物的潛力有限，但是，將自然的外泌體分泌所需組分摻入合成脂質(zhì)體或納米顆粒中，并且使用可控程序組裝后的工程化外泌體模擬物在藥學(xué)上擁有更大的應用潛力。
外泌體作為疾病診斷標志物的潛在應用依賴(lài)于基于外泌體的藥物遞送系統的技術(shù)突破，要將其用于臨床治療，外泌體的大規模工業(yè)化生產(chǎn)還面臨很大的挑戰。首先，對外泌體的具體合成機制、功能了解并不是非常詳細。其次，現在缺乏經(jīng)濟有效的外泌體分離技術(shù)。然而，雖然當前外泌體生物學(xué)仍然不成熟，但越來(lái)越多的興趣和資金投入必將加速外泌體基礎研究進(jìn)展和臨床轉化。
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