2018年即將結束，展望新一年的同時(shí)，過(guò)去一年里難免有過(guò)的錯誤、累贅和痛苦，都可以清除、丟掉和忘記。阿茲海默?。ˋD）研究的一項新進(jìn)展告訴我們，把“錯誤”的神經(jīng)元除掉也很重要。
作為最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，AD損害大腦認知和運動(dòng)功能，患者的一個(gè)典型病理標志是腦中神經(jīng)元變少。然而，失去神經(jīng)元到底意味著(zhù)什么，這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有確切的答案。葡萄牙里斯本Champalimaud未知技術(shù)研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的研究團隊利用果蠅AD模型意外發(fā)現，腦中的神經(jīng)元死亡或許不是壞事，反而有保護大腦的好處。相關(guān)論文近日發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Cell Reports》。
細胞之間的“優(yōu)勝劣汰”
自然界中的生物個(gè)體為了生存而競爭，適應性更強的那些個(gè)體有機會(huì )發(fā)展壯大。而在個(gè)體體內，科學(xué)家近年來(lái)發(fā)現，組織內的相鄰細胞同樣發(fā)生著(zhù)你死我活的競爭。有些細胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的速度快，適應性更強；有些細胞生長(cháng)速度慢，或是信號轉導等活動(dòng)不積極，在被適應性強的細胞包圍時(shí)，競爭失敗，發(fā)生凋亡。
這種名為“細胞競爭”（cell competition）的過(guò)程就像一道“質(zhì)檢”關(guān)卡，通過(guò)優(yōu)勝劣汰，在相鄰細胞間選拔出更健康的細胞，剔除掉有潛在危險的異常細胞，比如那些發(fā)育畸形的細胞，或是衰老細胞。本次研究的負責人Eduardo Moreno博士在幾年前就發(fā)現，清除掉那些適應性差的細胞是一種非常重要的抗衰老機制，可以對組織器官起到保護作用。
既然在正常的老化過(guò)程中，細胞之間會(huì )發(fā)生適應性強弱的競爭，那么在與衰老相關(guān)的疾病，比如神經(jīng)退行性疾病阿茲海默病、帕金森病當中，存在細胞競爭嗎？有的話(huà)，會(huì )帶來(lái)什么后果呢？
這個(gè)可能性還從來(lái)沒(méi)有人檢驗過(guò)，Moreno研究組決定與擅長(cháng)研究果蠅認知和運動(dòng)功能的同事Christa Rhiner博士合作，通過(guò)果蠅AD模型看看有何發(fā)現。
研究團隊首先構建了一種模擬人類(lèi)AD病理發(fā)展的轉基因果蠅，讓這些果蠅的腦中表達人源Aβ42。這些轉基因果蠅出現了AD患者的病理特征：腦中的β淀粉樣蛋白沉積。不僅如此，它們還在認知和行為上表現出與AD患者相似的癥狀。“它們出現了長(cháng)期記憶的缺失，大腦加速老化，運動(dòng)協(xié)調出問(wèn)題，并且這些問(wèn)題會(huì )隨著(zhù)老化而加劇。” Rhiner博士介紹。
接下來(lái)，研究人員查看了神經(jīng)元上細胞競爭的生物標記物，確認果蠅腦中的細胞競爭“賽況”。那些AD果蠅腦中，顯示“失敗者”標記的神經(jīng)元要顯著(zhù)多于正常果蠅，同時(shí)，細胞上還出現了競爭相關(guān)的凋亡信號。換句話(huà)說(shuō)，那些適應性較差的神經(jīng)元會(huì )死于競爭。
留下不好的比失去它們更糟糕
“一般的想法都認為，神經(jīng)元死亡肯定是件壞事，沒(méi)想到，我們發(fā)現神經(jīng)元死亡其實(shí)對疾病起到了緩和作用。”該研究的第一作者Dina Coelho說(shuō)。
當研究人員想辦法抑制了果蠅腦中的神經(jīng)元死亡后，這些可憐的小家伙病情更重了：記憶問(wèn)題、運動(dòng)協(xié)調能力變得更差，死得更早，大腦退化得更快。顯然，如果不讓那些已經(jīng)衰弱的神經(jīng)元去死，事情會(huì )變得更糟。
相反的，當研究人員加強了細胞間的“適者生存”，加速淘汰那些被β淀粉樣蛋白沉淀拖累的神經(jīng)元，AD果蠅的行為表現出現了顯著(zhù)好轉，記憶形成、運動(dòng)行為和學(xué)習方面等方面幾乎和正常果蠅一樣?？偨Y來(lái)看，神經(jīng)元死亡可以避免功能失常的神經(jīng)元堆積，保護大腦不要受到更大的損傷。
基于這些觀(guān)察結果，“過(guò)去對于A(yíng)D的認識恐怕有錯誤。” Moreno研究員強調，“我們的結果顯示，神經(jīng)元死亡是有好處的。因為，神經(jīng)元死亡的過(guò)程可以讓那些受到**蛋白沉積的神經(jīng)元從大腦環(huán)路中被移除出去，留著(zhù)那些功能失常的細胞比失去它們更加糟糕。”
盡管這一工作目前只是在果蠅模型中得到的結果，神經(jīng)元死亡對AD的影響是否適用于人類(lèi)，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗證據。不過(guò)，對神經(jīng)元死亡的這項新認識或許會(huì )為AD治療帶來(lái)新的方向。例如，就像Moreno研究員所說(shuō)的，“有些分子已經(jīng)被發(fā)現是細胞自殺的潛在抑制劑，而有一些正在測試的實(shí)驗藥物可以抑制那些‘細胞死亡抑制劑’，可以用它們來(lái)加速神經(jīng)元死亡。”
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