在我們年輕的時(shí)候，DNA會(huì )規矩的待在細胞核中，但隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，DNA開(kāi)始不再那么聽(tīng)話(huà)。在血液中，細胞因應激或降解釋放的cfDNA仍保留了部分的組裝狀態(tài)，可為生物標志物研究提供信息。
近年來(lái)，表觀(guān)遺傳學(xué)成為研究熱點(diǎn)。由DNA和組蛋白形成的染色質(zhì)基本結構單位——核小體也是表觀(guān)基因組的重要組成。在核小體中，DNA鏈像線(xiàn)軸一樣纏繞著(zhù)組蛋白。核小體可在不改變DNA序列的情況下影響基因表達，產(chǎn)生可以遺傳的變化，對細胞功能產(chǎn)生影響。
來(lái)自美國布朗大學(xué)的科學(xué)家們一直在尋找與年齡和健康相關(guān)的cfDNA差異。近日，布朗大學(xué)分子生物學(xué)教授Nicola Neretti領(lǐng)導的一項針對不同人群cfDNA的研究取得了重要進(jìn)展，并發(fā)表在A(yíng)ging Cell上。文章題為“Cell‐free DNA as a biomarker of aging”。該研究發(fā)現，健康年輕人cfDNA鏈上的核小體分布比較規律；在老年人，尤其是不健康的百歲老人中，核小體分布就不那么規律。此外，健康百歲老人的cfDNA核小體分布與健康年輕人更為相似！
為檢測與年齡、健康相關(guān)的表觀(guān)遺傳變化，研究人員收集了20多歲、70多歲參與者，以及健康和不健康的百歲老人的血液樣本，并進(jìn)行了全基因組測序。同時(shí)，他們開(kāi)發(fā)了新的數據分析方法，將cfDNA的測序數據與復雜的計算分析結合起來(lái)，重建核小體組裝模式，用于評估基因組不同區域的核小體間距，包括典型的基因表達開(kāi)放區域。研究發(fā)現，4組參與者的cfDNA表現出不同的核小體模式，擁有適當間距的核小體可以保持適當的細胞功能并促進(jìn)健康。
研究發(fā)現，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，兩個(gè)常見(jiàn)轉座子的cfDNA信號開(kāi)始減少，表明這些轉座子在不健康的百歲老人和老年人中較少被“鎖定”，因此更有可能將自己“復制并粘貼”到基因組中，導致基因組的混亂。此外，在其他表觀(guān)基因組特征中，健康的百歲老人與年輕個(gè)體的特征相似度較高。
經(jīng)過(guò)驗證，研究團隊發(fā)現，根據cfDNA推斷的核小體信號與在其他模型系統觀(guān)察到的細胞衰老過(guò)程中異染色質(zhì)再分布是一致的。同時(shí)，研究人員還在數個(gè)基因組位置檢測到cfDNA的相對缺失，包括轉錄起始點(diǎn)和終止點(diǎn)，L1HS反轉錄轉座子5‘UTR等。
很多細胞器都會(huì )參與核小體間距的維持。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，相關(guān)細胞器水平的降低也會(huì )對核小體間距造成不同程度的影響。核小體間距的異常改變會(huì )影響基因組不同區域的可及性，進(jìn)而導致更多錯誤的遺傳事件，包括轉錄翻譯。該研究結果表明年齡、健康狀況與不同組織中細胞DNA信號的變化有關(guān)，cfDNA可以作為一種新型衰老生物標志物，其相關(guān)差異可被用于明確生物的“準確”年齡，反映機體的健康情況。
已有研究表明，細胞一旦死亡，核小體之間的DNA就會(huì )被切割。從表觀(guān)遺傳的角度來(lái)看，cfDNA記錄了細胞死亡前的樣子。Neretti 教授表示：“有關(guān)衰老的很多分子機制是相互作用，相互關(guān)聯(lián)的，但我們仍然不清楚這些相互作用的原因和后果?，F在通過(guò)我們的cfDNA 檢測方法，有希望了解這些表觀(guān)遺傳變化及衰老背后的遺傳機制。”
為使分析結果更準確，該研究團隊正在努力優(yōu)化從血液中提取cfDNA的過(guò)程?，F在，他們可以從四分之一茶匙的血樣中可靠地提取所需的cfDNA量。Neretti教授認為僅需對2%~5％的基因組進(jìn)行測序就足夠檢測整個(gè)的表觀(guān)遺傳變化。除了完善核小體定位分析之外，該研究團隊還將研究另一種表觀(guān)遺傳標記——cfDNA的DNA甲基化模式，以為追溯cfDNA來(lái)源提供更多信息。
該研究?jì)H分析了12個(gè)人的cfDNA情況。研究人員表示，針對以上研究發(fā)現將進(jìn)行更大規模的研究驗證，并將表觀(guān)基因組差異與健康狀況、生活方式或飲食聯(lián)系起來(lái)。研究確定不同年齡人群的cfDNA來(lái)源和特征，有助于了解哪些組織正在經(jīng)歷大量的細胞死亡，為了解衰老過(guò)程的表觀(guān)遺傳過(guò)程與衰老相關(guān)疾病提供重要信息。
一直以來(lái)，cfDNA多用于癌癥等疾病的篩查與治療監測等研究。近年來(lái)，有關(guān)cfDNA表觀(guān)遺傳特征的研究層出不窮，該研究的一些新發(fā)現為cfDNA在其他領(lǐng)域的研究應用提供了借鑒。除了衰老，或許cfDNA核小體特征在癌癥等其他疾病中也有一定的影響。希望有越來(lái)越多的相關(guān)研究能夠報道，不斷拓展cfDNA等液體活檢技術(shù)的應用范圍，為精準醫療的發(fā)展進(jìn)步作貢獻。
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