目前，細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）抑制劑已經(jīng)成為晚期、激素受體陽(yáng)性乳腺癌早期治療的標準。臨床研究表明，CDK單用或者與芳香化酶抑制劑、氟維司瓊（Fulvestrant）聯(lián)合使用，患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯提高?；颊邔DK 4/6抑制劑的耐受性一般都很好。根據現有的報道，CDK抑制劑的主要不良反應包括神經(jīng)衰弱、疲勞和腹瀉等。但近來(lái)，CDK抑制劑造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)這一并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險備受關(guān)注。
Palbociclib是美國食藥監局（FDA）批準額首個(gè)CDK 4/6抑制劑，2015年FDA批準該藥物的時(shí)候附加了該藥物造成靜脈血栓栓塞癥(VTE)的警告（盡管后期撤銷(xiāo)了這一警告），這是因為在臨床實(shí)驗中發(fā)現：當Palbociclib單用或與芳香酶抑制劑Letrozole聯(lián)用時(shí)，靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率為5%，但在單獨使用芳香酶抑制劑Letrozole時(shí)，卻未見(jiàn)靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生。
Abemaciclib是FDA批準的另一款CDK 4/6抑制劑。該藥物針對轉移性乳腺癌的II期臨床試驗也顯示，Abemaciclib組與安慰劑組靜脈血栓栓塞癥(VTE)的發(fā)生率分別為5%和0.9%。Abemaciclib單用或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用的臨床III期試驗也表明，實(shí)驗組與對照組的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生率分別為4.9%和0.6%（相關(guān)臨床試驗結果見(jiàn)圖一）。Abemaciclib的包裝說(shuō)明書(shū)上也明確指出：Abemaciclib存在靜脈血栓栓塞癥(VTE)相關(guān)風(fēng)險，包括肺栓塞、上下肢深靜脈以及其他身體各部位靜脈的血栓形成。
圖一 Abemaciclib相關(guān)臨床試驗
上述發(fā)現讓我們不禁要思考幾個(gè)問(wèn)題。首先，CDK抑制劑造成血栓形成的病理生理特征是什么？靜脈血栓栓塞癥(VTE)是否是CDK抑制劑普遍存在的不良反應，或者這些藥物的藥效、藥動(dòng)學(xué)差異導致了這些藥物對靜脈血栓栓塞癥(VTE)臨床發(fā)生率的差別？例如，Abemaciclib與其他CDK抑制劑不太一樣，其對CDK4的抑制效力是CDK6的14倍。藥物使用中的脫靶問(wèn)題也可能是靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生的重要原因。這些問(wèn)題都需要更多的研究來(lái)挖掘、解釋。
其次，CDK抑制劑和其他乳腺癌藥物聯(lián)合使用的血栓形成風(fēng)險又是怎樣的？除了Robociclib，其他的CDK抑制劑作為乳腺癌一線(xiàn)治療藥物一般僅限于絕經(jīng)后的婦女（盡管已有臨床試驗著(zhù)手將這些藥物用于絕經(jīng)前的治療）。他莫昔芬可用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療，且臨床數據顯示其余CDK抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同治療作用，因此，他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用是一個(gè)非常重要的藥物開(kāi)發(fā)方向。當然，我們在開(kāi)發(fā)中需要考慮他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險。最近報道的一項關(guān)于他莫昔芬與Robociclib聯(lián)用的臨床III期研中，沒(méi)有任何靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件報道。
隨著(zhù)乳腺癌治療中CDK抑制劑的使用越來(lái)越多，CDK抑制劑的各種不良反應及并發(fā)癥必須被正視。CDK抑制劑以及其與其他藥物聯(lián)用時(shí)的靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險也越來(lái)越被重視，有藥物開(kāi)發(fā)人員試圖嘗試在使用CDK抑制劑治療時(shí)，給與患者適當的抗血栓藥物預防，當然，相應的預防措施和方法尚在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)之中。相信隨著(zhù)CDK抑制劑與靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)研究越來(lái)越深入，未來(lái)這一問(wèn)題定會(huì )得到很好的解決。
參考文獻：
1. Sven R. Olson, MD，et al. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2018;
2. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;
3. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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