禮來(lái)宣布將以每股235美元的現金(約合80億美元)收購Loxo Oncology的所有流通股份。該交易不受任何融資條件的限制，交易預計將于2019年第一季度末完成。

       Loxo Oncology在研管線(xiàn)中有一系列重磅藥物——LOXO-292、LOXO-305、LOXO-195，也包括此前引起行業(yè)大范圍討論的“廣譜抗癌藥”Vitrakvi（LOXO-101）。

       禮來(lái)此舉，被看做是對其腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)的強化。而禮來(lái)之外，“廣譜抗癌藥”Vitrakvi項目將何去何從，也成了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

       本文共分為四個(gè)部分：

       1.多款重磅藥物在手，Loxo屢獲巨頭青睞；

       2.拜耳已支付4億美元，收購不影響合作；

       3.內生加外延增長(cháng)，禮來(lái)夯實(shí)管線(xiàn)漲業(yè)績(jì)。

       4.并購是行業(yè)永恒主題，買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)不缺目標。

       Loxo公司起底，它緣何屢獲巨頭青睞？

       Loxo成立于2013年5月，就像很多醫藥生物小型公司一樣，Loxo公司規模也不大，截至2017年末，Loxo才共有59名全職員工。

       Loxo創(chuàng )始人是Joshua H. Bilenker博士，他畢業(yè)于美國賓夕法尼亞大學(xué)，學(xué)習內科和腫瘤內科，并從約翰霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院獲得了博士學(xué)位，之后在美國FDA工作過(guò)兩年，主要做生物腫瘤產(chǎn)品的臨床評估和上市審批工作。

       2006年，Joshua H. Bilenker加入美國醫療投資公司Aisling，目前仍是該投資公司的合伙人。當然，Aisling也是Loxo的早期投資人，除了Aisling之外，Loxo的投資人還包括OrbiMed、Array BioPharma Inc、New Enterprise Associates（NEA）等。創(chuàng )始人所占股份并不多，僅有4.5%。

       Loxo早期的業(yè)務(wù)主要是與Array BioPharma Inc進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)，該項合作始于2013年7月，并于2013年11月、2014年4月擴大了合作，主要是關(guān)于TRK抑制劑（即LOXO101），根據協(xié)議，Array將為L(cháng)oxo提供化合物設計、開(kāi)展和進(jìn)行研究和臨床前測試服務(wù)。

       成立一年多，即2014年8月，Loxo就在納斯達克上市，上市募集了6900萬(wàn)美元。

       在招股書(shū)中，Loxo寫(xiě)道，隨著(zhù)癌癥中的基因檢測變得更加常規，人們了解到，身體不同部位出現的癌癥可能共享相同類(lèi)型的遺傳改變。腫瘤可以越來(lái)越多地根據其區別的遺傳改變進(jìn)行鑒定和治療，而在過(guò)去，起源器官是最重要的。

       研究和臨床數據均表明，一些腫瘤雖然具有許多可識別的遺傳改變，但主要依賴(lài)于單一活化激酶的增殖和存活。這種依賴(lài)性，通常被稱(chēng)為致癌基因成癮，使得這種腫瘤對針對相關(guān)改變的小分子抑制劑高度敏感。

       研究人員和臨床腫瘤學(xué)家現在經(jīng)常將遺傳評估納入臨床試驗和常規護理，希望能夠指導患者獲得有效治療癌癥的藥物。Loxo相信，對致癌基因成癮的日益關(guān)注將導致更有效的藥物開(kāi)發(fā)以及在基因定義的患者群體中更強大的臨床反應?；诖?，Loxo主要關(guān)注的是遺傳定義的患者群體藥物開(kāi)發(fā)工作。

       Loxo招股書(shū)繼續寫(xiě)道，其首席科學(xué)官曾帶領(lǐng)藥物化學(xué)團隊發(fā)現了厄洛替尼（特羅凱）和托法替尼（Xeljanz）兩種在美國獲得批準的腫瘤藥物，其代理首席醫療官幫助領(lǐng)導了carfilzomib（Kyprolis）和依魯替尼（Imbruvica）的開(kāi)發(fā)，這兩種腫瘤藥物在美國獲得加速批準。因此，Loxo具有一定的技術(shù)優(yōu)勢。

       經(jīng)過(guò)幾年發(fā)展，Loxo公司在研管線(xiàn)不斷壯大，目前其主要管線(xiàn)有：

       ——LOXO-101，這是與拜耳公司合作開(kāi)發(fā)并商業(yè)化的一種口服TRK抑制劑，最近獲得了FDA的批準。在獲得FDA初步批準時(shí)，Vitrakvi是第一種能夠在多種癌癥中起效的基因異常靶向藥物。

       ——LOXO-195，Loxo Oncology和拜耳公司也在研究后續TRK抑制劑LOXO-195對TRK抑制的耐藥性。該產(chǎn)品有望于2022年上市。

       ——LOXO-292，LOXO-292是一種口服RET抑制劑，目前已被FDA批準用于三種適應癥的突破性治療，有望在2020年上市。LOXO-292靶向于轉染(RET)激酶期間重組的癌癥。RET融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類(lèi)型中，包括某些肺癌和甲狀腺癌以及其他癌癥。

       ——LOXO-305，是一種口服BTK抑制劑，目前處于Ⅰ/Ⅱ期。LOXO-305通過(guò)改變bruton酪氨酸激酶的方式影響癌癥進(jìn)程，旨在解決目前可用的BTK抑制劑獲得的耐藥性。BTK是在眾多B細胞白血病和淋巴瘤中發(fā)現的一種有效的分子靶點(diǎn)。

       Loxo在研管線(xiàn)

       從研發(fā)費用看，Loxo公司2015、2016、2017及2018年前三季度總研發(fā)費用依次為2557萬(wàn)美元、5828萬(wàn)美元、1.4億美元、5690萬(wàn)美元。2018年研發(fā)費用下降主要是因為占研發(fā)費用大頭的項目LOXO-101即Vitrakvi已經(jīng)批準上市，同時(shí)會(huì )按照50/50的形式與拜耳進(jìn)行分攤。

       拜耳已支付4億美元，收購或不會(huì )影響合作

       2017年11月14日，Loxo與拜耳簽訂了協(xié)議，根據該協(xié)議，Loxo和拜耳將合作開(kāi)發(fā)并商業(yè)化Larotrectinib和LOXO-195，這是公司為T(mén)RK融合癌患者提供高選擇性TRK抑制劑的特許經(jīng)營(yíng)權。

       根據協(xié)議，Loxo已授予Bayer對Laotrectinib和LOXO-195的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化許可。自生效之日起，公司有資格獲得拜耳不可退還的4億美元現金支付。根據拜耳協(xié)議的條款，Loxo已經(jīng)于2017年11月收到2.5億美元，2018年3月收到剩余的1.5億美元。

       除了4億美元的前期現金支付外，Loxo還有資格獲得4.5億美元的里程碑付款，這些付款是在Laotrectinib獲得監管部門(mén)批準和在某些主要市場(chǎng)的首次商業(yè)銷(xiāo)售活動(dòng)付款；在LOXO-195獲得監管部門(mén)批準和在某些主要市場(chǎng)的首次商業(yè)銷(xiāo)售活動(dòng)開(kāi)展之后，Loxo公司還將獲得2億美元里程碑付款。

       Loxo將領(lǐng)導以上產(chǎn)品在美國的開(kāi)發(fā)和申報，拜耳負責美國以外市場(chǎng)。在全球范圍內，Loxo將負責50％的開(kāi)發(fā)成本，在美國，Loxo將和拜耳共同推廣產(chǎn)品，Loxo將負責50％的商業(yè)成本并獲得50％的利潤，達到某個(gè)美國凈銷(xiāo)售門(mén)檻后，拜耳將向其支付2500萬(wàn)美元的里程碑付款。Loxo將有權選擇退出美國的聯(lián)合促銷(xiāo)活動(dòng)，在這種情況下，其將獲得美國凈銷(xiāo)售額的30%。

       在拜耳負責商業(yè)化的美國以外地區，拜耳將向Loxo分階支付款項，包括兩位數的凈銷(xiāo)售額和銷(xiāo)售里程碑付款，總額為4.75億美元。

       此項協(xié)議還包括一項停滯條款，阻止拜耳收購Loxo投票權的百分之五或更多。

       關(guān)于雙方協(xié)議終止，條款為：協(xié)議將在該國家/地區適用于此類(lèi)產(chǎn)品的特許權使用費期限屆滿(mǎn)時(shí)終止產(chǎn)品或國家/地區。任何一方可能因重大違約或破產(chǎn)而終止協(xié)議。此外，拜耳可在書(shū)面通知Loxo生效四周年后終止協(xié)議，或者如果Loxo收到美國FDA關(guān)于larotrectinib的“完整回復函”，或者如果Loxo不在2018年12月31日之前獲得larotrectinib的上市許可。

       所以通篇條款看下來(lái)，在不改變原協(xié)議的情況下，Loxo與拜耳的合作還將繼續。但不排除Loxo易主之后會(huì )與拜耳簽訂新的協(xié)議，決定權已經(jīng)在禮來(lái)公司手上。提前改約，將支付巨額資金。

       內生加外延增長(cháng)，禮來(lái)夯實(shí)管線(xiàn)漲業(yè)績(jì)

       禮來(lái)制藥創(chuàng )辦于1876年，在140多年的發(fā)展歷程中，禮來(lái)始終致力于提供創(chuàng )新的藥品和支持服務(wù)以滿(mǎn)足患者及市場(chǎng)的需求。包括在1923年率先推出全球第一款商用胰島素產(chǎn)品，以及在20世紀40年代最早開(kāi)發(fā)大規模生產(chǎn)青霉素G的方法。

       禮來(lái)制藥與中國淵源頗深，早在上世紀上半頁(yè)，禮來(lái)制藥就在上海設立了第一個(gè)海外辦事處，并于1993年再次進(jìn)入中國市場(chǎng)。“根植中國，造?；颊?rdquo;，中國市場(chǎng)已成為禮來(lái)制藥最為重要、增長(cháng)最快的市場(chǎng)之一。

       禮來(lái)制藥豐富的藥物組合涵蓋腫瘤、免疫、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、疼痛等領(lǐng)域，明星產(chǎn)品包括重組賴(lài)脯胰島素、他達拉非、培美曲塞、特立帕肽等，這些產(chǎn)品單品年銷(xiāo)售收入達到或超過(guò)20億美元，是名副其實(shí)的“重磅炸 彈”，并不斷開(kāi)發(fā)出新藥以滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的需求。

       由于新上市產(chǎn)品的絕佳表現，禮來(lái)制藥的營(yíng)收和盈利增長(cháng)強勁，已經(jīng)連續近10年保持增長(cháng)。2017財年，禮來(lái)制藥實(shí)現收入228.71億美元，增長(cháng)8%。2018年前三季度，禮來(lái)已實(shí)現營(yíng)收181.18億美元。

       2018年12月19日，禮來(lái)首席執行官David A. Ricks在剛剛舉行2019年指引和投資者見(jiàn)面會(huì )上表示：“在過(guò)去的五年里，禮來(lái)成功推出了10種新藥，加強了我們的管線(xiàn)，并通過(guò)我們自己的實(shí)驗室和外部合作伙伴提供的新候選藥物，重塑了公司為了提高工作效率，并為我們的實(shí)驗室吸引了世界一流的科學(xué)人才。我們過(guò)去幾年的行動(dòng)使禮來(lái)公司為我們的關(guān)鍵利益相關(guān)者提供了重要的價(jià)值。最重要的是，他們使患者受益，其中許多人的生活更好，因為新的禮來(lái)藥品。“

       禮來(lái)首席科學(xué)官兼總裁Daniel Skovronsky博士強調了該公司在研發(fā)方面最近取得的進(jìn)展，包括：

        該公司正在重塑其藥物發(fā)現引擎，其雙重目標是減少藥物發(fā)現引擎從目標識別到臨床測試的時(shí)間大約為三年，同時(shí)也在增加利用外部衍生創(chuàng )新來(lái)獲取新的目標、方式和方法發(fā)現工具。

        禮來(lái)公司顯著(zhù)提高了開(kāi)發(fā)活動(dòng)的速度，并減少了開(kāi)發(fā)活動(dòng)從第一次人體劑量的潛在新藥到商業(yè)發(fā)布的平均時(shí)間，縮減時(shí)間超過(guò)兩年。

        禮來(lái)公司的第3階段分子的成功率穩步提高，臨床管道由于更加重視目標驗證、患者人群、分子優(yōu)化等工作，獲得了更強大的第2階段數據和更好的第3階段設計。

       未來(lái)禮來(lái)還將在腫瘤、疼痛、神經(jīng)退行性疾病、免疫、糖尿病等領(lǐng)域強化在研管線(xiàn)，該公司的目標是在未來(lái)10年內推出20種新藥。

       禮來(lái)未來(lái)十年有望上市的新藥

       禮來(lái)業(yè)績(jì)預告指出，預計2019年收入在253億美元至258億美元之間，調整后每股收益為5.90美元至6美元，超過(guò)250億美元的銷(xiāo)售額和分析師預期的5.80美元每股收益。但當然，這并不包括Loxo，也沒(méi)有考慮到它去年剝離的Elanco Animal Health的股份。禮來(lái)公司表示，它將在2月13日發(fā)布2018年盈利時(shí)更新其財務(wù)指引。

       回到本次收購，禮來(lái)腫瘤學(xué)總裁Anne White表示:“禮來(lái)致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng )新、突破性的藥物，這些藥物將為癌癥患者帶來(lái)有意義的改變，幫助他們活得更長(cháng)久、更健康。收購Loxo Oncology可以將我們的投資組合擴大到精準藥物和針對由特定基因異常引起的癌癥領(lǐng)域中。在這些人群中靶向腫瘤依賴(lài)性的能力將是禮來(lái)腫瘤學(xué)戰略的關(guān)鍵部分。”

       未雨綢繆，內生加外延增長(cháng)，禮來(lái)不僅夯實(shí)了業(yè)務(wù)管線(xiàn)，也為業(yè)績(jì)持續增長(cháng)打好了基礎。

       整合是行業(yè)永恒主題，買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)不缺目標

       最近，醫藥行業(yè)并購整合交易頗多：百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布將以現金和股票作價(jià)合計740億美元收購新基制藥（Celgene），這兩家全球領(lǐng)先抗癌藥制造商的合并，拉開(kāi)了2019年生物制藥企業(yè)并購的大幕，成為有史以來(lái)規模的藥企并購案之一。

       禮來(lái)也是并購整合的?？?，在本次交易之前，其就在2018年5月以16億美元收購了總部位于加利福尼亞的ARMO BioScience，該公司免疫治療藥物pegilodecakin主要用于胰 腺癌的后期臨床治療，該藥還處于肺癌和腎細胞癌、黑色素瘤和其他實(shí)體瘤的早期臨床試驗中。

       就醫藥生物領(lǐng)域而言，ARMO BioScience同樣為早期項目，其成立于2013年，2018年1月才上市，禮來(lái)的收購價(jià)較IPO價(jià)格溢價(jià)兩倍。該筆交易僅僅四天后，禮來(lái)公司又宣布了另一項腫瘤藥物收購計劃，該公司計劃以高達5.75億美元的價(jià)格從總部位于蒙特利爾的AurKa Pharma Inc手中收購化合物AK-01，而該化合物正是禮來(lái)于2016年出售的。

       并購整合是醫藥生物領(lǐng)域永恒的主題，究其原因，無(wú)外乎以下幾點(diǎn)：主打產(chǎn)品面臨專(zhuān)利懸崖，收購以補充管線(xiàn)；或者業(yè)績(jì)增長(cháng)受困，收購能夠快速做大經(jīng)營(yíng)規模，滿(mǎn)足投資者對增長(cháng)的預期。

       后一種理由可能更為重要，因為醫藥生物領(lǐng)域本身是一個(gè)成長(cháng)很慢的行業(yè)，加之受到政策、監管、支付等各種因素影響，要想保持持續增長(cháng)十分困難，更別說(shuō)是互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域那樣的指數級增長(cháng)。而在上市之后，很容易被投資情緒裹挾，進(jìn)行收并購活動(dòng)以維護業(yè)績(jì)。換句話(huà)說(shuō)，華爾街改變了醫藥生物行業(yè)的經(jīng)營(yíng)模式。

       當然，生物醫藥的快速發(fā)展也為行業(yè)并購整合帶來(lái)了更多標的，尤其是一些小公司，靠著(zhù)核心人物的能力做出拳頭產(chǎn)品，再出售給大型公司進(jìn)行商業(yè)化，在大公司待幾年之后再出來(lái)進(jìn)行新的項目，似乎已經(jīng)成了一種正向循環(huán)的“產(chǎn)業(yè)分工”。

       藥物開(kāi)發(fā)尤其是創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)一條重要的原則是以患者需求為核心，滿(mǎn)足臨床上未被滿(mǎn)足的需求，只要堅守這個(gè)邏輯，不僅能造?；颊?，利益也會(huì )隨之滾滾而來(lái)。