新聞事件
這一期的《自然》雜志發(fā)表了一篇華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)科學(xué)家合作從頭設計選擇性激活I(lǐng)L2 beta、gama（IL2Rbg）二聚受體、而沒(méi)有CD25/CD215受體活性的多肽激動(dòng)劑文章。這個(gè)被稱(chēng)作新-2/15的多肽有100個(gè)氨基酸，可以高強度與IL2Rbg但與CD25(IL2的另一個(gè)受體)、CD215(IL15的另一個(gè)受體)無(wú)結合。和天然IL2比這個(gè)多肽熱穩定性更好、活性更高、免疫原性更低、安全窗口更大。新-2/15在直腸癌、惡黑動(dòng)物模型顯示很好活性，其抗體與天然IL2無(wú)交叉活性，但半衰期仍然較短。
藥源解析
IL2和IL15是兩個(gè)重要的細胞因子，都是現在IO熱門(mén)靶點(diǎn)。二者共用IL2Rbg、但分別與CD25、CD215高強度結合。IL2是最早上市的免疫療法藥物，但因半衰期短、系統給藥**很大所以使用不多，只批準用于腎癌和惡黑。雖然人體**來(lái)源不十分清楚但動(dòng)物實(shí)驗表明CD25活性是**主要來(lái)源?，F在去除CD25活性主要靠化學(xué)修飾如PEG化和突變，但這樣的改造選擇性改善有限，有時(shí)還會(huì )影響活性、穩定性等。融合蛋白雖然延長(cháng)半衰期，但因為分子太大有可能影響組織滲透。另外因為結構與天然IL2過(guò)于接近如果產(chǎn)生中和抗體會(huì )殃及內源性IL2。
全新骨架的IL2Rbg激動(dòng)劑可能同時(shí)解決這些問(wèn)題。內源性信號分子通常與很多受體結合，如5HT有14個(gè)已知受體。機體通過(guò)局部合成和清除這些信號分子達到選擇性、召之即來(lái)?yè)]之即去，不存在系統給藥的**問(wèn)題。所以這些內源性分子本身成藥性較差，但選擇性受體亞型激動(dòng)劑或拮抗劑卻是藥物的主要來(lái)源，大分子藥物和激酶抑制劑大規模來(lái)襲之前市場(chǎng)上50%藥物是GPCR配體。這些藥物分子雖然與內源性結構上難免有相似之處、但有時(shí)可以相差極大，所以系統給藥也有足夠選擇性。新-2/15與天然IL2只有20%左右同源性。
這個(gè)設計從IL2的四個(gè)已知螺旋片段開(kāi)始，其中H2主要與CD25結合、是主要需要修改的部分。作者首先通過(guò)計算機模擬一系列用不同多肽鏈接與這幾個(gè)螺旋組合與IL2Rbg結合能選出一些篩選化合物，然后實(shí)驗測定、選出活性的苗頭化合物。第二步是用單點(diǎn)突變進(jìn)一步優(yōu)化活性，然后再把有益單點(diǎn)突變排列組合找到先導物。第三步是通過(guò)改變鏈接長(cháng)度優(yōu)化熱穩定性，最后找到這個(gè)所謂的“新-2/15”。這個(gè)多肽結合IL2Rbg活性?xún)?yōu)于天然IL2、但無(wú)CD25活性。細胞活性也高于IL2（~10x），熱穩定性更是高很多，80C兩小時(shí)還沒(méi)問(wèn)題、而天然IL2十分鐘就歇菜了。
動(dòng)物實(shí)驗中新-2/15因為無(wú)CD25活性所以擴增Treg能力不如IL2，CD8/Treg比例高于IL2。這對腫瘤免疫療法很重要，因為T(mén)reg被認為是免疫抑制性T細胞、而CD8是殺傷性的。在CT26直腸癌模型中新-2/15單方比IL2療效更好，在B16F10惡黑模型中與一個(gè)叫做TA99的抗體聯(lián)用優(yōu)于IL2/TA99組合，安全性也更好。IL2/TA99組合導致動(dòng)物體重下降，而新-2/15/TA99組合對體重幾乎沒(méi)有影響。順便說(shuō)一句，體重下降是藥物**的一個(gè)主要指標，可以想象找到安全有效的減肥藥有多么困難。
2018年被稱(chēng)作細胞因子之年，主要誘因是CD122受體選擇性激動(dòng)劑、IL2制劑NKTR214年初被施貴寶高價(jià)收購。NKTR與新-2/15功能上很相似，都是因為CD25活性相對低所以選擇性擴增CD8。雖然NKTR214后來(lái)在更廣泛患者的應答率沒(méi)有早期小型試驗數據好，但NKTR214與Opdivo在多個(gè)實(shí)體瘤的晚期臨床已經(jīng)開(kāi)始。IL15也是一個(gè)熱門(mén)抗癌細胞因子，今天NantWest開(kāi)始一個(gè)IL15制劑N-803的組合臨床試驗。內源性細胞因子修飾存在諸多問(wèn)題，無(wú)論這些試驗成功失敗都不會(huì )減慢尋找類(lèi)似新-2/15這樣選擇性配體的步伐。
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