繼2017年美國FDA批準諾華和凱特的CAR-T藥物上市后，2018年全球CAR-T藥物上市方面沒(méi)有大的突破，美國FDA只是批準了諾華CAR-T藥物新的適應癥 。隨后，這兩款藥物同時(shí)獲得歐盟批準。三巨頭之一的巨諾在2018年仍未趕上諾華和凱特的腳步，其研發(fā)的CAR-T藥物最早也要到2019年才有望上市。
國內受理情況一覽
受美國FDA批準CAR-T上市的影響，國內CDE于2017年底開(kāi)閘放水，陸陸續續受理了幾十個(gè)細胞治療產(chǎn)品的申報臨床請求。其中，南京傳奇拔得頭籌。小編曾于年中時(shí)做過(guò)小結，詳見(jiàn)《國內細胞治療產(chǎn)品受理情況淺析》。轉眼間到了年底，讓我們來(lái)看看這個(gè)領(lǐng)域有什么新的進(jìn)展。
截止2018年底（12月31日，從南京傳奇算起），國內共有41個(gè)細胞治療產(chǎn)品獲得受理。其中，南京傳奇等5家公司的產(chǎn)品受理時(shí)間是2017年，2018年新增36個(gè)。從時(shí)間分布來(lái)看，上半年為21個(gè)，下半年為15個(gè)，上半年較為集中。
國內受理情況淺析—產(chǎn)品及靶點(diǎn)分析
在上述41個(gè)產(chǎn)品中，35個(gè)均為免疫治療相關(guān)產(chǎn)品，5個(gè)為間充質(zhì)干細胞，1個(gè)為肌母細胞（受理號為CXSL1800029）。在35個(gè)免疫治療相關(guān)產(chǎn)品中，30個(gè)為CAR-T產(chǎn)品，4個(gè)為T(mén)CR-T產(chǎn)品（均為廣州來(lái)恩生物醫藥有限公司申報），1個(gè)為恒瑞源正研發(fā)的多抗原自體免疫細胞注射液（受理號為CXSL1800013）。相對來(lái)說(shuō)，CAR-T技術(shù)更成熟，占主導地位在情理之中。
在30個(gè)CAR-T產(chǎn)品中，非CD19靶點(diǎn)的僅有5個(gè)，包括4個(gè)BCMA（南京傳奇、優(yōu)卡迪、科濟、恒潤達生各1個(gè)）、科濟的GCP3。在25個(gè)CD19 CAR-T產(chǎn)品中，除了優(yōu)卡迪和科濟（人源化）做了創(chuàng )新性的設計外，其他公司產(chǎn)品的技術(shù)創(chuàng )新點(diǎn)不明顯。
國內受理情況淺析—審評進(jìn)程
相比受理時(shí)間，審評進(jìn)程更有意義。目前CDE的審評速度大大加快，積壓的項目逐步變少。目前僅有13個(gè)產(chǎn)品的審評狀態(tài)為排隊待審評。其中，3個(gè)產(chǎn)品的藥理毒理、臨床和藥學(xué)均完成審評，完成2項審評的產(chǎn)品為3個(gè)，完成1項審評的產(chǎn)品為4個(gè)。只有3個(gè)產(chǎn)品尚未啟動(dòng)審評。結合受理時(shí)間分析，目前等待審評的時(shí)間已經(jīng)壓縮至1～2個(gè)月。
國內受理情況淺析—獲批情況
自南京傳奇CAR-T產(chǎn)品的IND獲批臨床以來(lái)，目前CDE已批準7個(gè)細胞產(chǎn)品的IND申請，均為CAR-T細胞。其中5個(gè)的靶點(diǎn)為CD19，另外2個(gè)為BCMA（南京傳奇和恒潤達生的CXSL1800063）。
從臨床批件數目來(lái)看，恒潤達生無(wú)疑是贏(yíng)家，3項申報均獲批。其中，2項均為CD19，推測申報的臨床適應癥不同；另1項為BCMA。
另外3個(gè)臨床批件分別花落上海明聚、復星凱特和成都銀河。其中，上海明聚是首個(gè)獲批的CD19 CAR-T IND申報，詳見(jiàn)《國內首張CD19 CAR-T臨床批件花落藥明巨諾》。上海明聚是藥明巨諾的子公司，而藥明巨諾的背后是巨諾；同樣，復星凱特的背后是凱特。大樹(shù)底下好乘涼，這兩家公司的申報獲批在意料之中。
從受理到獲批所需的時(shí)間來(lái)看，這7個(gè)產(chǎn)品在3個(gè)半月到10個(gè)半月之間，一般為5～6個(gè)月。其中，復星凱特的產(chǎn)品所需的時(shí)間最短，而銀河生物的產(chǎn)品所需的時(shí)間最長(cháng)。時(shí)間長(cháng)短至少取決于以下幾個(gè)因素：（1）資料完善程度，資料越完善，發(fā)補的可能性及工作量相應減少；（2）申報時(shí)間，申報時(shí)間越晚，CDE積累的同類(lèi)產(chǎn)品審評經(jīng)驗越豐富，審評速度自然更快；（3）和其他申請的資料重合程度，如果不同申請間僅是臨床適應癥不同，藥理毒理和藥學(xué)部分的審評時(shí)間可以大大縮短。
總結
目前CAR-T是全球最熱門(mén)的細胞治療研究方向。除了已經(jīng)上市的CD19 CAR-T產(chǎn)品，目前研究的熱點(diǎn)有三塊：CD19以外的白血病靶點(diǎn)、實(shí)體瘤及通用型CAR-T。另外，TCR-T由于在實(shí)體瘤領(lǐng)域更有優(yōu)勢，應該是CAR-T技術(shù)之后的第2個(gè)浪潮。
回顧2018年，在整體形勢很好的大背景下，CAR-T產(chǎn)品的熱度有逐步降溫的趨勢。在下半年受理的15個(gè)細胞產(chǎn)品中，CAR-T僅7個(gè)，有1個(gè)還是北京藝妙CD19 CAR-T產(chǎn)品其他臨床適應癥的申報。這6個(gè)產(chǎn)品來(lái)自4家公司，廣州百暨和天津合源各2個(gè)IND申報，應該為同1個(gè)產(chǎn)品，只是適應癥不同。
9月初，國內首例CAR-T療法訴訟（去世患者的家屬告徐州醫科大學(xué)附屬醫院）揭開(kāi)了CAR-T治療領(lǐng)域亂象的冰山一角。業(yè)內人士都清楚，國內從事CAR-T研究的機構眾多，其中不乏醫療機構自主發(fā)起的臨床研究，細胞制備及資金保障等環(huán)節堪憂(yōu)。
如果說(shuō)醫療機構開(kāi)展的CAR-T臨床研究漏洞不少還情有可原的話(huà)，9月底的一樁事件給CAR-T藥物研發(fā)敲響警鐘。閻火研究的一則報道劍指南京傳奇臨床數據涉嫌造假，金斯瑞的股價(jià)應聲下跌。盡管閻火研究被指做空，金斯瑞也立即做出辟謠回應。然而，蒼蠅不叮無(wú)縫的蛋。這則新聞給一路高歌猛進(jìn)的南京傳奇的前途蒙上陰影。
CDE受理只是細胞藥物研發(fā)萬(wàn)里長(cháng)征的第一步，離上市還有IND獲批、臨床試驗開(kāi)展、NDA申請及獲批等諸多環(huán)節。有多少個(gè)產(chǎn)品能走到最后這一步還有待觀(guān)察。不過(guò)小編可以肯定的是，這個(gè)數字不會(huì )很多。即使產(chǎn)品技術(shù)沒(méi)有問(wèn)題，研發(fā)企業(yè)的資金鏈及預期獲批后的市場(chǎng)份額等諸多因素都會(huì )制約產(chǎn)品的成功開(kāi)發(fā)。如果這一波浪潮能提高中國細胞藥物研發(fā)行業(yè)的整體實(shí)力，鍛煉一批專(zhuān)業(yè)人才，那么這波浪潮在中國新藥研發(fā)的歷史長(cháng)河上不失為一個(gè)里程碑事件。而如果若干年后淪為當下共享單車(chē)行業(yè)的一地雞毛，則不禁讓人扼腕。
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